Health Cockpit Research

Onderdeel van het Chronobiologie-cluster van Health Cockpit, het praktijkmanagement-platform voor functioneel werkende therapeuten.

Melatonine: synthese, ritme en klinische toepassing

Melatonine wordt in de praktijk meestal als slaapmiddel ingezet, terwijl het in de eerste plaats de biologische klok verzet. Daarnaast werkt het licht slaapbevorderend, via een aparte route en in bescheiden mate. Voor de therapeut in de klinische psycho-neuro-immunologie (KPNI) of de orthomoleculaire praktijk bepaalt dat onderscheid de dosis, het tijdstip van inname en de verwachting die erbij hoort.

1. Herkomst en synthese

Melatonine wordt vooral aangemaakt door de pijnappelklier (epifyse), een kleine klier midden in de hersenen, achter de derde ventrikel. Daarnaast wordt het lokaal geproduceerd in de retina, het maag-darm-kanaal, beenmerg, huid en immuuncellen, maar dat zijn lokale signaal-functies; het hormoon dat circuleert komt vrijwel volledig uit de pijnappelklier.

De synthese verloopt in vier stappen vanuit het aminozuur tryptofaan:

Tryptofaan wordt omgezet in 5-hydroxytryptofaan door tryptofaan-hydroxylase
5-hydroxytryptofaan wordt serotonine door aromatische aminozuur-decarboxylase
Serotonine wordt N-acetyl-serotonine door arylalkylamine-N-acetyltransferase (AANAT), het ritme-bepalende enzym
N-acetyl-serotonine wordt melatonine door hydroxyindool-O-methyltransferase (HIOMT)

AANAT is het enzym dat het hele systeem ritmisch maakt: de aanmaak ervan wordt aangestuurd door de suprachiasmatische kern (SCN), de hoofdklok in de hypothalamus, via een autonome zenuwbaan (sympathisch, via het bovenste halsganglion, het ganglion cervicale superius). Bij licht in het oog onderdrukt de SCN de AANAT-activiteit; bij donker laat de SCN AANAT vrij. Daarom heet melatonine het nachthormoon: het volgt de duisternis, niet de slaap.

De hele syntheseroute begint bij de beschikbaarheid van tryptofaan. Bij chronische ontsteking of stress kan tryptofaan worden afgeleid naar de kynurenine-route in plaats van naar serotonine en melatonine. Dat verklaart deels de lage melatonine-spiegels die bij chronische stress, depressie en sommige hoofdpijnsyndromen worden gemeten.

Claim	Bewijskracht	Kernbevinding	PMIDs
Melatonine wordt primair geproduceerd door de pijnappelklier onder SCN-controle, met lokale productie in retina, darm en huid als bijproducent	Leerboek	Standaard neuro-endocrinologie	n.v.t.
Synthese verloopt tryptofaan-serotonine-N-acetyl-serotonine-melatonine; AANAT is het ritme-bepalende enzym	Leerboek	Klassieke pijnappelklier-fysiologie (Klein)	n.v.t.
Pijnappelklier-functie en melatonine-secretie zijn klinisch relevant bij primaire hoofdpijnsyndromen	Matig	Review (Cephalalgia 2019): pijnappelklier-structuur en functie bij hoofdpijn	31370669

2. Het natuurlijke 24-uurs ritme

Onder normale leefomstandigheden volgt melatonine een herkenbaar dagritme. Overdag is de plasma-spiegel laag (typisch 5 tot 15 pg/ml). In de avond stijgt het langzaam, met een eerste meetbare stijging in gedimd licht, het dim light melatonin onset (DLMO), ongeveer twee tot drie uur voor de gebruikelijke slaaptijd. De DLMO is de drempel waarbij de melatonine-spiegel boven ongeveer 4 pg/ml uitkomt en geldt als de betrouwbaarste marker van de biologische avondtijd.

Daarna stijgt melatonine tot een piek van 50 tot 200 pg/ml, ergens tussen 02:00 en 04:00 uur ‘s nachts. Vanaf 05:00 daalt de spiegel weer, met een vrijwel volledige uitwasing tegen 09:00. De vorm van deze curve is sterk geconserveerd tussen individuen, maar de absolute hoogtes variëren met leeftijd (lager bij ouderen), bij gebruik van bètablokkers (sterk onderdrukt), bij sommige andere medicatie en bij chronisch slaaptekort.

Eén losse melatoninemeting zegt weinig zonder context van tijdstip en lichtbelasting. Een gestandaardiseerde DLMO-meting in gedimd licht is informatief, een willekeurige plasmawaarde niet. Daarbij loopt het patroon mee met de hoofdklok, meer nog dan de hoogte. Een patiënt met een verschoven DLMO heeft een fase-stoornis, los van de absolute waarde.

Claim	Bewijskracht	Kernbevinding	PMIDs
Melatonine volgt een 24-uurs ritme met DLMO ongeveer twee tot drie uur voor slaaptijd, piek 02:00-04:00 en daling tegen 09:00	Leerboek	Standaard chronobiologie	n.v.t.
De Dim Light Melatonin Onset (DLMO) is een betrouwbare marker van de biologische avond	Leerboek	Klassiek werk Lewy en Sack	n.v.t.
Bij clusterhoofdpijn zijn de circadiane melatonine- en cortisol-ritmes meetbaar verstoord	Matig	Klassiek werk (Cephalalgia 1984) en J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987: chronobiological studies in active cluster periods	6518501, 3572435
Meta-analyse: melatonine-spiegels zijn verlaagd bij clusterhoofdpijn-patiënten in actieve bout-periodes (niet in remissie); bewijsbasis beperkt (drie kleine studies)	Matig	Meta-analyse Liampas 2020 (Acta Neurol Scand): verlaagde serum-melatonine alleen tijdens een actieve periode; de auteurs noemen de gegevens ontoereikend en niet-concluderend	32677039

3. Werkingsmechanismen

Drie mechanismen verklaren waarom melatonine therapeutisch waarde heeft.

Melatonine verzet in de eerste plaats de fase van de klok. Binding aan de MT1- en MT2-receptoren in de SCN moduleert de elektrische activiteit van de SCN-neuronen. Inname in de avond, ongeveer vier tot zes uur voor de gewenste slaap, verschuift de klok naar voren. Inname in de ochtend verschuift de klok naar later. De fase-responscurve van exogene melatonine is omgekeerd aan die van licht. Dit is de mechanistisch belangrijkste werking voor klinisch gebruik bij jetlag en slaapfase-stoornissen.

Daarnaast werkt melatonine licht slaapbevorderend. Het verlaagt de lichaamstemperatuur licht en induceert slaperigheid. Dit effect is bescheiden en treedt op rond een half uur na inname. Het mechanisme verloopt deels via centrale MT1-receptoren en deels via temperatuur-modulatie. Het werkt anders dan een klassiek sedativum: het bindt niet aan de GABA-receptoren waar slaap- en kalmeringsmiddelen op aangrijpen, en het dempt geen angst.

Melatonine vangt daarnaast vrije radicalen weg, vooral in de mitochondriën. Mestcellen worden door melatonine gestabiliseerd (minder degranulatie), wat het anti-cluster-effect deels kan verklaren bij patiënten die juist een mestcel-component hebben.

Melatonine markeert de biologische nacht. Slaap volgt daar indirect uit. Bij patiënten met een regelmatig, normaal ritme levert exogene melatonine daarom meestal niets op. Bij patiënten met verschoven fase is het krachtig.

Claim	Bewijskracht	Kernbevinding	PMIDs
Melatonine heeft fase-shiftende werking op de SCN via MT1- en MT2-receptoren	Leerboek	Standaard chronofarmacologie (Dubocovich, Cardinali)	n.v.t.
Exogene melatonine ‘s avonds verschuift de klok naar voren; ‘s ochtends naar later (PRC voor melatonine staat ongeveer 12 uur uit fase met PRC voor licht)	Sterk	Lewy 1998 (Chronobiol Int): humane phase response curve voor melatonine 12 uur out-of-phase met licht-PRC	9493716
Melatonine heeft een rol als therapeutische optie bij primaire hoofdpijnsyndromen	Matig	Narratieve review (Headache 2016): klinische overwegingen voor melatonine in primaire hoofdpijn	27316772
Systematic review: de zekerheid van het bewijs voor melatonine bij primaire hoofdpijn is beoordeeld als zeer laag (GRADE, de standaardmethode om bewijszekerheid te graderen); auteurs concluderen onvoldoende bewijs voor klinische aanbeveling	Matig	Systematic review Pacheco 2018 (Int J Clin Pract): bewijszekerheid zeer laag; specifiek voor cluster geen verschil in dagelijkse aanvalsfrequentie	29799148
Pilot clinical trial Pringsheim 2002 (n=9): melatonine toonde geen statistisch significant voordeel boven placebo bij chronische cluster	Beperkt	Headache 2002, pilot waarin elke patiënt zowel melatonine als placebo kreeg: de patiënten leken er therapeutisch niets aan te hebben, naast de positieve pilot van Leone 1996 (PMID 8933994)	12390642

4. Klinische toepassing: dosering en indicaties

Melatonine heeft vier indicaties met bruikbare onderbouwing: jetlag, een vertraagde slaapfase, slaap bij ouderen en clusterhoofdpijn als toevoeging.

Jetlag. Bij oost-waartse vluchten over vier of meer tijdzones: 0,5 tot 3 mg melatonine 30 minuten voor de gewenste bedtijd op de bestemming, gedurende drie tot vijf nachten. Bij west-waartse vluchten is melatonine minder nuttig, omdat het systeem dan vanzelf naar later schuift. Deze toepassing is klinisch goed onderbouwd.

Vertraagde slaapfasestoornis (delayed sleep phase disorder). Bij een avondchronotype dat structureel pas na 03:00 in slaap valt: 0,3 tot 0,5 mg melatonine, vijf tot zes uur voor de gewenste slaaptijd (dus eerder op de avond dan veel mensen denken). Die dosis is gekozen om de fase te verzetten, niet om slaap op te wekken. Combineer met ochtenddaglicht voor maximaal effect.

Slaap bij ouderen. Vanaf ongeveer 55 jaar daalt de eigen melatonine-productie meetbaar. Melatonine met vertraagde afgifte, 1 tot 2 mg ongeveer een uur voor bedtijd, kan de slaapkwaliteit verbeteren en is hiervoor als Circadin Europees geregistreerd. Circadin is receptplichtig: signaleer het beeld en stem de start af met de huisarts.

Adjuvant bij clusterhoofdpijn. Het bewijs is gemengd. Een vroege dubbelblinde pilot waarin twee groepen naast elkaar werden vergeleken (Leone 1996, Cephalalgia, PMID 8933994) toonde voordeel van 10 mg melatonine in de vooravond bij episodische cluster boven placebo. Een latere pilot bij negen patiënten, zes met chronische en drie met episodische cluster, waarin elke patiënt zowel melatonine als placebo kreeg (Pringsheim 2002), vond dat voordeel boven placebo niet terug, al was die studie te klein om het uit te maken. Een meta-analyse in 2020 vond verlaagde melatonine-spiegels bij cluster-patiënten in actieve bout-periodes, maar noemde de beschikbare gegevens over melatonine bij clusterhoofdpijn ontoereikend, en te mager om er een conclusie uit te trekken. De Franse slaap-richtlijn (SFRMS) stelt expliciet dat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is voor melatonine als preventie bij primaire hoofdpijnen waaronder cluster. Voor de praktijk: melatonine kan als laagrisico-adjuvant overwogen worden bij patiënten met evident verstoord nachtritme tijdens een clusterperiode, niet als eerste-keus en niet als vervanging voor verapamil of zuurstof. Stem de toevoeging af met de behandelend neuroloog voordat ze ingaat.

Doseringsfilosofie. Hogere doses werken niet beter. Boven 3 mg komen de plasmaspiegels ver buiten het fysiologische bereik, met een afgevlakte receptorrespons en suffigheid in de ochtend. Voor fase-shifting werkt 0,3 tot 0,5 mg beter dan 5 mg. Voor slaap-bij-ouderen werkt 1 tot 2 mg vertraagde afgifte beter dan 5 mg directe afgifte.

Veiligheid. Melatonine is bij volwassenen ruim onderzocht en goed verdragen. Bij kinderen en adolescenten zijn er minder lange-termijn-data; voorzichtig blijven met chronisch gebruik. Houd melatonine bij zwangerschap achterwege zonder dringende indicatie. Wees voorzichtig bij auto-immuunaandoeningen, omdat melatonine het immuunsysteem in theorie kan beïnvloeden. Combinatie met sedativa of alcohol versterkt de slaperigheid.

Claim	Bewijskracht	Kernbevinding	PMIDs
Klinische aanbevelingen voor melatonine-doseringen in neurologische aandoeningen en insomnie	Matig	French Medical and Research Sleep Society (Revue Neurologique 2021): praktijkrichtlijn	32921425
Lage doses melatonine (0,3 tot 0,5 mg) zijn effectiever voor fase-shifting dan hogere doses	Leerboek	Klassiek werk Lewy en Burgess	n.v.t.
Vertraagde afgifte melatonine 1-2 mg is als Circadin geregistreerd voor slaapproblemen vanaf 55 jaar, en is receptplichtig	Registratie	EMA-registratie en klinische praktijkrichtlijnen	n.v.t.
Melatonine als adjuvant bij clusterhoofdpijn heeft gemengde evidence: vroege parallel-groups dubbelblind pilot positief (Leone 1996, melatonine 10 mg vooravond vermindert aanvalsfrequentie bij episodische cluster), latere cross-over pilot negatief (Pringsheim 2002), meta-analyse 2020 inconclusief	Beperkt	Leone 1996 (Cephalalgia, dubbelblind parallel pilot): melatonine effectief bij episodische cluster; Pringsheim 2002 (Headache, cross-over n=9): geen statistisch significant voordeel; Liampas 2020 (Acta Neurol Scand): meta-analyse op drie kleine studies inconclusief	8933994, 12390642, 32677039

5. Klinische relevantie voor de therapeut

Melatonine verzet de fase van de klok. Voor patiënten die vooral sneller willen inslapen, is het zelden de juiste keus. Voor patiënten met een verschoven fase, jetlag, of leeftijdsgerelateerde melatonine-daling is het wel zinvol.

Dosering en timing bepalen het resultaat. Bij een te laat tijdstip of een te hoge dosis gaat het beoogde effect verloren. Lage dosis vroeg op de avond werkt voor fase-shifting. Vertraagde afgifte bij bedtijd werkt voor slaap-bij-ouderen. Een patiënt die elke avond 5 mg om 22:00 inneemt zonder fase-doel doet meestal niets effectiefs.

Combineer melatonine met een lichtinterventie. Beide werken in tegenovergestelde richting (avondmelatonine plus ochtendlicht voor fase-vooruit; ochtendmelatonine plus avondlicht voor fase-achteruit, hoewel dat klinisch minder vaak nodig is). De gecombineerde interventie is sterker dan elk afzonderlijk.

Bij verdenking op klokdesynchronisatie kan een DLMO-meting (speeksel-melatonine, gestandaardiseerd in dim licht) objectief vaststellen waar de biologische avond ligt. Een DLMO-bepaling is lang niet in elke praktijk beschikbaar, maar bij hardnekkige slaap-waak-problemen waar leefstijl-interventies niet werken is dit een waardevol diagnostisch hulpmiddel.

Claim	Bewijskracht	Kernbevinding	PMIDs
Melatonine verzet in de eerste plaats de fase van de klok; daarnaast werkt het licht slaapbevorderend via een aparte route	Synthese	Klinische synthese op basis van bovenstaande mechanistische literatuur	n.v.t.
DLMO-meting (speeksel, dim licht) is een objectieve diagnostische marker bij verdenking op klokdesynchronisatie	Leerboek	Klassiek werk Lewy en collega’s	n.v.t.

6. Verder lezen

Deze tekst is research-content voor functioneel werkende therapeuten en is geen medisch advies voor patiënten. Stem beslissingen over diagnostiek en medicatie af met de behandelend arts.

Bronnen

PMID 3572435 — J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987: circadiane secretie van cortisol en melatonine in cluster headache tijdens actieve cluster en remissie.
PMID 6518501 — Cephalalgia 1984: chronobiological study melatonin/cortisol/GH/prolactin in cluster.
PMID 12390642 — Headache 2002, cross-over pilot n=9: Pringsheim et al.: melatonine vertoonde géén statistisch significant voordeel boven placebo.
PMID 27316772 — Headache 2016, narratieve review: rol melatonin bij primary headache disorders.
PMID 29799148 — Int J Clin Pract 2018, systematische review: Pacheco et al.: GRADE evidence “very low”; voor cluster specifiek geen verschil in dagelijkse aanvalsfrequentie.
PMID 31370669 — Cephalalgia 2019: pijnappelklier-structuur en functie in headache.
PMID 32677039 — Acta Neurol Scand 2020, meta-analyse: Liampas et al.: verlaagde melatonine alleen tijdens active bout (niet in remissie); meta-analyse op drie kleine studies, auteurs noemen de gegevens ontoereikend en niet-concluderend.
PMID 32921425 — Revue Neurologique 2021: French Medical and Research Sleep Society (SFRMS): praktijkrichtlijn over melatonine in neurologische aandoeningen en insomnie. NB: SFRMS stelt expliciet onvoldoende bewijs voor melatonine als preventie bij primaire hoofdpijn waaronder cluster.
PMID 9493716 — Lewy, Bauer, Ahmed 1998 (Chronobiol Int): humane phase response curve voor melatonine 12 uur out-of-phase met licht-PRC; primair anker voor fase-shiftende werking van exogene melatonine
PMID 8933994 — Leone, D’Amico, Moschiano 1996 (Cephalalgia): dubbelblinde parallel-groups pilot, melatonine 10 mg vooravond effectief bij episodische clusterhoofdpijn boven placebo. Dit is de positieve cluster-pilot die naast Pringsheim 2002 in de literatuur staat