Onderdeel van het Schildklier-cluster van Health Cockpit, het praktijkmanagement-platform voor functioneel werkende therapeuten.
Cytokines, ziekte en schildklierfunctie: het non-thyroidal illness syndrome
Bij acute en chronische ziekte daalt het serum-T3 terwijl TSH normaal of laag-normaal blijft. Dit patroon, het non-thyroidal illness syndrome (NTIS) of het sick euthyroid syndrome, is een systemische aanpassing van het gehele schildklierhormoonmetabolisme. De schildklier zelf is gezond: het patroon ontstaat onder invloed van ontstekingscytokines en is dus iets anders dan een klassieke schildklieraandoening. Dit artikel beschrijft de moleculaire mechanismen en de klinische relevantie.
1. Het patroon: laag T3, normaal TSH, normaal of laag T4
Het ziek-euthyroïde patroon is herkenbaar aan:
- Laag serum-T3 (totaal en vrij)
- Normaal TSH: de HPT-as (hypothalamus, hypofyse, schildklier) reageert niet of vertraagd
- Normaal tot laag T4 (afhankelijk van ernst en fase)
Dit patroon wordt gezien bij acuut zieke patiënten (sepsis, myocardinfarct, IC-opname), bij chronische aandoeningen (chronische nierinsufficiëntie, hartfalen, COPD) en bij ernstige ondervoeding. Hoe zieker de patiënt, hoe groter de T3-daling: bij myocardinfarctpatiënten was 70% van de gevallen laag-T3, versus 40% bij chronische nierpatiënten (Abo-Zenah et al., 2008, PMID 18211669).
2. IL-6 als voorspeller van laag T3
In een gecontroleerde klinische studie (Abo-Zenah 2008) vertoonde IL-6 de sterkste onafhankelijke correlatie met laag serum-T3:
- IL-6 hangt sterk omgekeerd samen met T3: hoe hoger de IL-6, hoe lager de T3
- Met T4 is datzelfde verband er ook, maar veel zwakker
- IL-6 voorspelt een laag T3, en verklaart ongeveer een derde van de verschillen in T3 tussen patiënten
- IL-6 bij zieke patiënten: ongeveer 105 ng/L, tegenover ongeveer 3,4 ng/L bij gezonden
IL-10, een anti-inflammatoir cytokine dat samen met IL-6 stijgt bij ernstige ziekte, loopt sterk gelijk op met IL-6 en hangt ook zelfstandig samen met T3, maar valt weg als voorspeller zodra je de andere factoren meerekent.
Kernpunt: omdat TSH normaal blijft terwijl T3 daalt, zit het effect in de perifere omzetting van T4 naar T3, buiten de schildklier en de HPT-as om.
3. Moleculair mechanisme: IL-1β en de deiodinase-remming
De stap van T4 naar het actieve T3 wordt gekatalyseerd door deiodinase-enzymen, met name deiodinase type 1 (D1) in lever en nier, en deiodinase type 2 (D2) in hersenen, hypofyse en bruin vet. IL-1β remt D1 op mRNA-niveau via twee parallel werkende transcriptiepaden (Kwakkel et al., 2006, PMID 16614379):
- AP-1 pathway (via JNK-activering): bijdraagt aan D1-mRNA-daling
- NF-κB pathway: bijdraagt aan D1-mRNA-daling én aan daling van schildklierreceptor β1 (TRβ1)
Alleen gecombineerde blokkade van AP-1 én NF-κB herstelde de D1-mRNA-daling volledig. Voor TRβ1-remming was alleen NF-κB-blokkade al voldoende.
| Cytokine-effect | Mechanisme | Gevolg |
|---|---|---|
| IL-1β → D1-mRNA ↓ | NF-κB + AP-1 | Minder T4→T3-conversie in lever |
| IL-1β → TRβ1-mRNA ↓ | NF-κB | Cellen minder gevoelig voor T3 |
| IL-6 → D1 ↓ + deiodinase type 3 ↑ | Meerdere paden | Minder T3 aanmaak + meer T3-afbraak |
| Cytokines remmen de TRH-neuronen (TRH is het hormoon waarmee de hypothalamus de schildklieras start) | Centraal | Minder TSH-stimulatie van schildklier |
4. De bredere HPT-verstoring door cytokines
Het effect van cytokines beperkt zich niet tot de perifere deiodinases. De review van De Vries et al. (2015, PMID 25972358) beschrijft een gecoördineerde verstoring op meerdere niveaus tegelijk:
- Hypothalamisch: cytokines remmen TRH-neuronen in de nucleus paraventricularis → minder TRH-secretie → minder TSH
- Hypofysair: verminderde TSH-productie en -secretie
- Perifeer: D1 gedrukt (minder T4→T3), D3 verhoogd (meer T3-afbraak in weefsels)
- Receptorniveau: TRβ1-expressie gedrukt → weefsels reageren minder op T3 dat er nog wel is
Dit verklaart het ogenschijnlijk paradoxale patroon: een patiënt kan laag T3 én laag TSH hebben, wat normaal gesproken hyperthyreoïdie suggereert (negatieve feedback is weg), terwijl de patiënt klinisch alle kenmerken van verminderde schildklierfunctie heeft.
5. Adaptatie of pathologie?
Er bestaat discussie over of NTIS een nuttige adaptatie is of een schadelijk bijverschijnsel:
Adaptatiehypothese: lager T3 = minder metabolisme = minder energieverbruik bij ziekte. Evolutionair zinvol: energie besparen bij ernstige infectie of trauma verhoogt overlevingskans op korte termijn.
Pathologiehypothese: chronisch laag T3 verslechtert hartfunctie, spieropbouw, immuunfunctie en herstel. Retrospectieve studies tonen hogere mortaliteit bij NTIS-patiënten op de IC; behandeling met T3-suppletie verbeterde uitkomsten in sommige cardiologische studies maar niet consistent.
Voor de praktijk in de klinische psycho-neuro-immunologie (KPNI) is dit relevant bij patiënten met chronische ontstekingsaandoeningen, auto-immuniteit of langdurige ziekte die schildklier-gerelateerde klachten hebben (moeheid, koude-intolerantie, cognitieve vertraging) maar waarbij het TSH normaal is.
| Claim | Evidence | Kernbevinding | PMIDs |
|---|---|---|---|
| IL-6 is onafhankelijk predictor van laag serum-T3 bij NTIS | Moderate | Klinische studie bij 60 patiënten (nierfalen, hartfalen, hartinfarct): IL-6 ongeveer 30 keer hoger dan bij controles; R²=0,338, dus ongeveer een derde van de verschillen in T3 wordt erdoor verklaard | 18211669 |
| IL-1β remt D1 en TRβ1 via NF-κB en AP-1 in menselijke levercellen | Moderate | In vitro HepG2-cellen: pathway-specifieke inhibitors, gecombineerde blokkade nodig voor D1 | 16614379 |
| Cytokines verstoren HPT-as op meerdere niveaus simultaan | Moderate | Narratieve review: hypothalamus, hypofyse, perifere deiodinases, receptorniveau | 25972358 |
| IL-6 en IL-10 lopen bij ziekte sterk gelijk op (r=0,770: waar de ene hoog is, is de andere dat meestal ook) | Moderate | Klinische data bij dezelfde 60 patiënten met nierfalen, hartfalen of een hartinfarct: het anti-inflammatoire IL-10 stijgt mee met het pro-inflammatoire IL-6 | 18211669 |
6. Verbinding met het autonome zenuwstelsel
Een aspect dat in de NTIS-literatuur onderbelicht is: cytokines en het autonome zenuwstelsel beïnvloeden de schildklierfunctie via parallelle maar samenhangende mechanismen. Bij ernstige ziekte zijn de drie mechanismen hieronder typisch tegelijk actief:
- Cytokines drukken D1 en TRβ1 (perifeer en centraal)
- Verhoogde sympathische activiteit (stress, pijn, hemodynamische instabiliteit) remt chronisch de jodide-opname
- Verminderd T3 verlaagt op zijn beurt β-receptordichtheid en autonome plasticiteit (zie artikel Directe neurale regulatie van de schildklier)
Dit triple-hit mechanisme (cytokines + sympathicus + verminderd T3) kan verklaren waarom herstel van schildklierfunctie na ernstige ziekte trager verloopt dan verwacht.
Kernbronnen
- Abo-Zenah HA et al. (2008). IL-6, IL-10 en schildklierhormoon bij NTI. PMID 18211669.
- Kwakkel J et al. (2006). IL-1β-mediated decrease of D1 and TRβ1 via NF-κB en AP-1. PMID 16614379.
- De Vries EM et al. (2015). The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. PMID 25972358.
- Boelen A et al. (2011). The nonthyroidal illness syndrome in the non-critically ill patient. PMID 20964678.