Onderdeel van het Schildklier-cluster van Health Cockpit, het praktijkmanagement-platform voor functioneel werkende therapeuten.
De HPT-as en schildklierhormoonmetabolisme: T4, T3 en reverse T3
De HPT-as (hypothalamus-hypofyse-schildklier) is het centrale hormonale regelsysteem voor schildklierhormoon. Maar wat er na secretie van T4 door de schildklier gebeurt, is minstens even complex: een netwerk van deiodinase-enzymen bepaalt per cel en per weefsel hoeveel actief T3 er beschikbaar is, en hoeveel er wordt omgezet naar het inactieve reverse T3 (rT3). Dit artikel beschrijft de volledige keten: van TRH tot aan de kernreceptor, inclusief de rol van selenium, de betekenis van weefsel-specifieke T3-activering en de klinische implicaties van een verstoorde T4/T3-verhouding.
1. De HPT-as: architectuur van het systeem
De HPT-as werkt als een negatieve feedbacklus met drie niveaus (Ortiga-Carvalho et al., 2016, PMID 27347897, 393 citaties):
- Hypothalamus (nucleus paraventricularis): TRH-neuronen produceren thyrotropine-releasing hormone (TRH)
- Hypofyse (adenohypofyse): TSH-cellen reageren op TRH met secretie van schildklierstimulerend hormoon (TSH)
- Schildklier: TSH stimuleert alle stappen van schildklierhormoon-aanmaak en -secretie, met T4 als hoofdproduct
Negatieve terugkoppeling: T3 remt zowel TRH-productie in de hypothalamus als TSH-secretie in de hypofyse. Dit houdt de circulerende T4- en T3-niveaus stabiel.
| Niveau | Cel | Signaalmolecuul | Effect |
|---|---|---|---|
| Hypothalamus | TRH-neuronen (PVN) | TRH | Stimuleert TSH-secretie |
| Hypofyse | Thyreotroofen | TSH | Stimuleert schildklier |
| Schildklier | Folliculaire cellen | T4 (80%) + T3 (20%) | Periphere effecten |
| Feedback | Hypofyse + hypothalamus | T3 (lokaal geproduceerd via D2) | Remt TRH + TSH |
Tanycyten: het cruciale scharnierpunt
De negatieve feedback op de hypothalamus wordt voor een groot deel bepaald door tanycyten, gespecialiseerde gliacellen die de bekervorm van de derde ventrikel bekleden. Deze cellen expressen type 2 deiodinase (D2), die T4 lokaal omzet naar T3 in de mediobasale hypothalamus. Tanycyt-D2 is onmisbaar voor de T4-afhankelijke remming van TRH-secretie: muizen waarbij D2 uitsluitend in tanycyten wordt uitgeschakeld maar niet in astrocyten tonen vrijwel volledig verlies van de T4-afhankelijke feedback (Fonseca et al., 2013, PMID 23524969, 154 citaties).
2. T4 als prohormon: de centrale rol van deiodinases
De schildklier secreteert voornamelijk thyroxine (T4), dat fysiologisch weinig actief is. T4 functioneert als prohormon: het moet in doelweefsels worden omgezet naar het biologisch actieve T3 (Bianco et al., 2019, PMID 31033998, 285 citaties).
Drie enzymfamilies bepalen het lot van T4 in elke cel:
Deiodinase type 1 (D1): perifere T3-productie
- Voornamelijk in lever en nier
- Zet T4 om naar actief T3 (5’-deiodase activiteit)
- Verantwoordelijk voor een deel van het circulerende T3
- Bevat selenocysteine als actief centrum (Berry, Banu & Larsen, 1991, PMID 1825132, 895 citaties)
- Gevoelig voor thiouracil-derivaten (propylthiouracil)
- Activiteit daalt bij selenium-tekort, kritieke ziekte en cytokine-belasting
Deiodinase type 2 (D2): weefsels met hoge T3-vraag
- In hypofyse, hypothalamus (tanycyten), hersenen, bruin vetweefsel en skeletspier
- Genereert T3 intracellullair uit T4; direct effect op lokale hormoonwerking
- Zelfbegrenzend via ubiquitinering door WSB-1 wanneer T4 stijgt
- Cruciaal voor de HPT-feedbacklus (zie hierboven)
- In de hypothalamus is D2-ubiquitinering opvallend lager dan in andere weefsels, waardoor de hypothalamus extra gevoelig blijft voor T4-signalering (Werneck de Castro et al., 2015, PMID 25555216, 182 citaties)
Deiodinase type 3 (D3): inactivering
- Zet T4 om naar reverse T3 (rT3) via 5-deiodase (niet 5’)
- Zet actief T3 om naar inactief diiodothyronine (T2)
- Hoogsexpress in placenta, foetale weefsels en hersenen
- Beschermt weefsel tegen thyrotoxiciteit; remt schildklierhormoonwerking
- Verhoogd bij kritieke ziekte, ernstige systemische ziekte en hoge cytokinebelasting (Luongo et al., 2013, PMID 24027558, 68 citaties)
| Enzym | Reactie | Locatie | Gevolg |
|---|---|---|---|
| D1 | T4 → T3 | Lever, nier | Circulerend T3 aanmaken |
| D2 | T4 → T3 (lokaal) | Hypofyse, hersenen, bruin vet, spier | Weefsel-specifieke T3 activering |
| D3 | T4 → rT3, T3 → T2 | Placenta, hersenen, ziek weefsel | T3-inactivering |
3. Reverse T3: de inactieve spiegel van T3
Reverse T3 (rT3, 3,3’,5’-triiodothyronine) is een structureel isomeer van T3, gevormd door 5-deiodase op het binnenste jodide-atoom van T4, in tegenstelling tot T3 dat wordt gevormd door 5’-deiodase op het buitenste jodide-atoom. Het resultaat is een molecuul dat:
- Slechts een fractie van de kernreceptoraffiniteit (TRα/TRβ) van T3 heeft (zeer lage biologische activiteit)
- Competeert met T3 voor T3-receptoren en transporters
- rT3 remt ook D2-activiteit, wat lokale T3-productie verder reduceert
Wanneer stijgt rT3?
- Kritieke ziekte, sepsis (D3-upregulatie via cytokines)
- Ernstige energierestrictie of vasten
- Chronische stress (cortisoloverproductie stimuleert D3)
- Leverziekte (verminderde D1-activiteit)
- Selenium-tekort (verminderde D1 en D2)
- Ouderdom (geleidelijke afname D1-activiteit)
| Situatie | Mechanisme | Resultaat |
|---|---|---|
| Kritieke ziekte | D3 omhoog via cytokines | Laag T3, hoog rT3 |
| Vasten | Centraal: TRH-remming; perifeer: D1 omlaag | Laag T3, normaal/hoog rT3 |
| Selenium-tekort | D1 en D2 minder actief (selenoproteinen) | Hoog T4, laag T3, laag T3/T4-ratio |
| Levercirrose | D1-activiteit verlaagd | Laag T3, hoog rT3 |
4. Selenium als cofactor voor alle deiodinases
Alle drie de deiodinase-enzymen zijn selenoproteinen: ze bevatten een selenocysteine-residu in hun actief centrum, gecodeerd door een UGA-codon dat via een speciaal tRNA wordt omgezet naar selenocysteine (Berry, Banu & Larsen, 1991, PMID 1825132). Selenium is dus een directe cofactor voor schildklierhormoon-activering.
Bij selenium-tekort:
- D1-activiteit daalt sterk in lever en nier, met vermindering van T4-conversie naar T3
- D2-activiteit daalt in hersenen en hypofyse (maar minder dan D1 in lever)
- Gevolg: stijgend serum-T4 (verminderde afbraak) bij relatief stabiel serum-T3 (deels gecompenseerd door verhoogde TSH-stimulatie)
- Bij ernstig tekort (klinische setting): daling T3/T4-ratio, verhoogd T4
In een dubbel-blind placebo-gecontroleerd RCT bij ouderen (n=36) met lage selenium-status daalde T4 significant na selenium-suppletie, consistent met herstel van D1-activiteit (Olivieri et al., 1995, PMID 8549083, 95 citaties). De T3/T4-ratio verbeterde dosis-afhankelijk.
5. Waarom serum-TSH niet altijd de weefsel-T3-status weergeeft
Het klassieke paradigma stelt: normaal TSH = eutiyreoïdie = adequate T3-werking. Dit is een simplificatie. Drie mechanismen kunnen leiden tot adequate TSH maar suboptimale weefsel-T3:
Mechanisme 1: L-T4-monotonherapie en de T4/T3-disbalans
Bij patiënten met hypothyreoïdie behandeld met levothyroxine (L-T4) normaliseert TSH, maar serum-T3 is systmatisch lager dan bij intacte schildklier-functie, en de T4/T3-ratio is hoger. Dit komt doordat L-T4-toediening D2 via ubiquitinering onderdrukt in perifere weefsels (maar niet in de hypothalamus), waardoor de perifere T3-productie daalt ondanks normale circulerende T4. Volledige normalisering van T3-afhankelijke markers in schildklierloze dieren vereist gecombineerde L-T4- en L-T3-toediening (Werneck de Castro et al., 2015, PMID 25555216).
De klinische implicaties van dit mechanisme voor de praktijk zijn betwist. ETA/ATA-richtlijnen ondersteunen geen routinematige T3-toevoeging aan L-T4. Bespreek individuele overwegingen met een endocrinoloog.
Mechanisme 2: Weefsel-specifieke D2-expressie
De verhouding tussen D2 en D3 bepaalt per weefsel hoeveel T3 intracellullair beschikbaar is, ongeacht het serumniveau. Cellen die D2 expressen bouwen intracellulaire T3 op; cellen die D3 expressen inactiveren beschikbaar T3. Dit verklaard waarom twee mensen met identiek TSH en T4 toch sterk verschillende symptoomlast kunnen hebben: de weefsel-specifieke deiodinase-expressie verschilt (Bianco et al., 2019, PMID 31033998).
Mechanisme 3: Verhoogde D3 bij ziekte, stress of inflammatie
Bij ernstige ziekte of hoge cortisol-blootstelling stijgt D3, waardoor meer T3 wordt omgezet naar inactief T2 en meer T4 naar rT3. TSH blijft laag-normaal door remming van de HPT-as door cytokines. Klinisch beeld: normale TSH met lage functionele T3-werking in weefsels. Zie ook het artikel Cytokines, ziekte en schildklierfunctie (NTIS).
6. De bijdrage van de schildklier zelf aan circulerend T3
Lange tijd werd aangenomen dat de schildklier vrijwel uitsluitend T4 secreteert en dat alle T3 perifeer wordt aangemaakt. Rattenstudies tonen een genuanceerder beeld: de schildklier is zelf ook een major bron van T3. In thyreoidectomie-experimenten waarbij T4 werd gesubstitueerd tot normale niveaus bleef serum-T3 55% lager dan bij intacte schildklierfunctie, wat aangeeft dat de schildklier direct verantwoordelijk is voor een substantieel deel van het circulerende T3 (Chanoine et al., 1993, PMID 8514878, 141 citaties).
Bij sterk verhoogde TSH-stimulatie (zoals bij onbehandelde hypothyreoïdie of TSH-secernerende tumoren) produceert de schildklier relatief meer T3 ten opzichte van T4, wat kan leiden tot een patroon van relatieve T3-toxicose bij overbehandeling.
7. Klinische integratie
Interpretatieframework:
- Laag T3 + hoog rT3 + normaal TSH: wijst op versterkte D3-activiteit of verminderde D1. Denk aan kritieke ziekte, chronische stress, leverproblematiek, selenium-tekort.
- Laag T3 + normaal rT3 + hoog TSH: klassiek primaire hypothyreoïdie, verminderde schildkliersecretie.
- Laag T3 + normaal rT3 + laag-normaal TSH: kan wijzen op centrale HPT-as-remming (cytokines, chronische ziekte). Zie ook artikel Cytokines, ziekte en schildklierfunctie (NTIS).
- Hoog T4 + laag T3/T4-ratio + normaal TSH: selenium-tekort of verhoogde D3-activiteit overwegen.
- Normaal TSH bij L-T4-therapie, maar persisterende klachten: weefsel-T3-deficit mogelijk ondanks adequate TSH-normalisering.
Opmerking: rT3-meting is geen standaard diagnosticum in de conventionele schildkliierzorg. Interpretatie van rT3-patronen valt buiten de ETA/ATA-richtlijnen en is context-specifiek.
Selenium-praktijk: Selenium-suppletie (100-200 mcg/dag als selenomethionine) kan bij suboptimale selenium-status de T4/T3-conversieverhouding verbeteren. Klinisch relevant bij ouderen, zware rokers, selenium-arme bodemgebieden en patiënten met chronisch lage T3/T4-verhouding.
Verbinding met de neurale route: De deiodinases staan niet los van het zenuwstelsel. In bruin vetweefsel activeert noradrenaline via α1-receptoren D2, wat leidt tot lokale T3-productie voor thermogenese. Dit is de feedforward-lus die in het artikel Sympaticus, schildklierhormoon en thermogenese wordt beschreven.
Kernbronnen
- Ortiga-Carvalho TM et al. (2016). Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axis. Comprehensive Physiology. PMID 27347897.
- Bianco AC et al. (2019). Paradigms of Dynamic Control of Thyroid Hormone Signaling. Endocrine Reviews. PMID 31033998.
- Berry MJ, Banu L, Larsen PR (1991). Type I iodothyronine deiodinase is a selenocysteine-containing enzyme. Nature. PMID 1825132.
- Fonseca TL et al. (2013). Coordination of hypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression. J Clin Investigation. PMID 23524969.
- Werneck de Castro JP et al. (2015). Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J Clin Investigation. PMID 25555216.
- Luongo C et al. (2013). Type 3 deiodinase and consumptive hypothyroidism. Frontiers Endocrinology. PMID 24027558.
- Olivieri O et al. (1995). Low selenium status in the elderly influences thyroid hormones (RCT). Clinical Science. PMID 8549083.
- Chanoine JP et al. (1993). The thyroid gland is a major source of circulating T3 in the rat. J Clin Investigation. PMID 8514878.
- Kaplan MM (1984). The role of thyroid hormone deiodination in the regulation of hypothalamo-pituitary function. Neuroendocrinology. PMID 6371572.