← Ehlers-Danlos syndroom-overzicht

Ehlers-Danlos: definitie, classificatie en diagnostiek

Wat Ehlers-Danlos is

Ehlers-Danlos syndroom (EDS) is een verzamelnaam voor een klinisch en genetisch heterogene groep erfelijke bindweefselaandoeningen. De gemeenschappelijke noemer bestaat uit gewrichtshypermobiliteit, huidhyperextensibiliteit en weefselfragiliteit (PMID 28306229). Daarbij hoort typisch een afwijkende huidtextuur die zacht, fluweelachtig, dun of rekbaar aanvoelt, samen met de neiging om makkelijk blauwe plekken te ontwikkelen (PMID 34807421).

De 2017 International Classification erkent dertien subtypes, veroorzaakt door schadelijke varianten in negentien verschillende genen (PMID 34807421). Eén formulering uit het consensusdocument bepaalt vervolgens de hele diagnostische praktijk: de definitieve diagnose van alle EDS-subtypes, met uitzondering van het hypermobiele type, berust op moleculaire bevestiging met identificatie van een causatieve genetische variant (PMID 28306229). Precies dat gat maakt het hypermobiele type (hEDS) het enige EDS-subtype zonder bevestigende test (PMID 37350130), en het verklaart waarom de discussie over de diagnostische criteria al bijna tien jaar aanhoudt. De achtergronden van die discussie staan uitgewerkt in het hoofdstuk controverses.

De 2017-classificatie

Van Villefranche naar dertien subtypes

Twee decennia lang was de Villefranche-nosologie uit 1998, met zes subtypes, de standaard voor de klinische diagnose. Sinds die publicatie werd een heel spectrum aan nieuwe subtypes beschreven en werden mutaties in een reeks nieuwe genen gevonden, waarop het International EDS Consortium een herziene classificatie voorstelde die dertien subtypes erkent (PMID 28306229). Voor elk subtype formuleerde het consortium een set klinische criteria die suggestief zijn voor de diagnose, met de uitdrukkelijke toevoeging dat de definitieve diagnose bij alle subtypes behalve het hypermobiele type moleculaire bevestiging vergt (PMID 28306229). De genetische basis per subtype komt aan bod in het hoofdstuk genetica.

Tegelijk verscheen een tweede document dat het bredere raamwerk voor gewrichtshypermobiliteit herordende. Daarin werd de behoefte benoemd aan één enkele set criteria ter vervanging van de overlappende oude labels EDS hypermobility type en joint hypermobility syndrome, en werd een groep hypermobility spectrum disorders (HSD) voorgesteld als diagnostisch label voor mensen met symptomatische gewrichtshypermobiliteit die aan geen enkel ander hypermobiliteitssyndroom voldoen (PMID 28145606). De huisartsenliteratuur vat die dubbele beweging samen: de 2017-classificatie verving de eerdere termen voor symptomatische gewrichtshypermobiliteit door hypermobiele EDS, en introduceerde de term hypermobiliteitsspectrumstoornis voor wie de criteria voor hEDS niet haalt (PMID 33856167).

Het oudere Brighton-criteriumstelsel uit 1998 definieerde het joint hypermobility syndrome, ook wel benign joint hypermobility syndrome genoemd, waarbij het woord benigne diende om het te onderscheiden van ernstiger condities zoals klassieke of vasculaire EDS, Marfan en osteogenesis imperfecta (PMID 34020527). De 2017-nosologie heeft dat label verlaten door beide oude entiteiten samen te voegen in het hypermobiele type (PMID 28145611). Dat is verdedigbaar, want de ziektelast in deze populatie is fors: in een grote internationale enquête rapporteerde 98,9 procent van de hEDS-respondenten chronische pijn (PMID 40869462). Het woord benigne is daarmee onhoudbaar geworden.

Moleculair bevestigbaar versus klinisch gesteld

Voor twaalf van de dertien subtypes berust de definitieve diagnose op moleculaire bevestiging, en het hypermobiele type is daarop de enige uitzondering (PMID 28306229). De introductie van next-generation sequencing heeft de classificatie van patiënten versneld en het inzicht in de fenotypische variabiliteit van veel EDS-vormen vergroot, met directe gevolgen voor management en erfelijkheidsadvies (PMID 34807421). Bij klassieke EDS heeft bijvoorbeeld meer dan negentig procent van de patiënten een mutatie in COL5A1 of COL5A2, de genen die type V procollageen coderen (PMID 31323331).

Een huidbiopt is daarbij een zwakke bevestiger. Een klinische review over de dermatologische kenmerken van EDS analyseerde 140 studies met 839 patiënten en vond dat bij wie een huidbiopt onderging, slechts 30,3 procent kenmerken vertoonde die met lichtmicroscopie op EDS wezen, tegenover 71,4 procent met transmissie-elektronenmicroscopie (PMID 36764582). De boodschap van die auteurs is dat een accurate klinische diagnose de kans op een moleculaire diagnose vergroot, en tegelijk de noodzaak van genetische testing vermindert wanneer de klinische verdenking op een monogeen subtype laag is (PMID 36764582).

De diagnostische criteria voor hypermobiele EDS

De criteria voor hEDS vereisen dat aan drie voorwaarden tegelijk voldaan is: er moet gegeneraliseerde gewrichtshypermobiliteit zijn, er moet een combinatie van musculoskeletale en systemische manifestaties zijn die past bij een bindweefselaandoening, en alternatieve diagnoses moeten uitgesloten worden (PMID 40428350). Het consortium herzag de criteria uitdrukkelijk om een beter onderscheid met andere hypermobiliteitsaandoeningen mogelijk te maken (PMID 28306229).

De operationele uitwerking van criterium 2 (de exacte lijst systemische kenmerken, de drempels, de precieze definitie van een positieve familieanamnese) staat in het originele consortiumdocument en in de hEDS-checklist van de Ehlers-Danlos Society. Wie de criteria klinisch wil toepassen, hoort die primaire bron erbij te nemen in plaats van te varen op samenvattingen. Eén punt verdient hier alvast nadruk, omdat het in de praktijk stelselmatig te ruim wordt gelezen: de familieanamnese in criterium 2 vraagt om een eerstegraadsverwant die zelfstandig aan de volledige hEDS-criteria voldoet, en het feit dat moeder ook soepel was, voldoet daar op zichzelf beslist niet aan. hEDS erft autosomaal dominant over, terwijl er geen bekende genetische mutatie is die de diagnose kan ondersteunen (PMID 33856167). De familieanamnese is daarmee een klinisch signaal en zeker geen afgevinkt criterium.

Criterium 3 is in de dagelijkse praktijk het zwakste punt van het bouwwerk. De auteurs van een groot Amerikaans verwijscohort stellen zelf vast dat het uitsluitingsproces en de rol van genetische testing nog onvoldoende uitgekristalliseerd zijn (PMID 40428350). Over de kwaliteit van het bewijs mag men eerlijk zijn: de criteria zijn een expertconsensus en zijn nooit prospectief gevalideerd tegen een onafhankelijke gouden standaard, om de eenvoudige reden dat die gouden standaard ontbreekt zolang er geen biomarker bestaat.

hEDS, HSD en asymptomatische hypermobiliteit

Vier lagen

Gewrichtshypermobiliteit is om te beginnen een veelvoorkomende fysieke trek, die op zichzelf kan bestaan of samen kan gaan met musculoskeletale pijn, en die buiten of binnen complexere fenotypes kan voorkomen (PMID 37350130). Dat leidt tot een gelaagd model, waarin het label afhangt van wat er naast de hypermobiliteit staat.

Het onderscheid tussen laag 2 en laag 3 wordt in de literatuur letterlijk zo geformuleerd: HSD wordt gediagnosticeerd bij mensen met gewrichtshypermobiliteit en gerelateerde musculoskeletale pijn, wanneer een alternatieve diagnose ontbreekt (PMID 37350130). Binnen HSD bestaan bovendien subvormen, namelijk gelokaliseerde HSD en historische HSD, naast de gegeneraliseerde vorm (PMID 40880755). Die historische vorm bestaat precies omdat een patiënt die vroeger uitgesproken soepel was en nu stijver is geworden, nog steeds op het spectrum kan zitten (PMID 40880755).

Hoe de verhouding er in de praktijk uitziet

Een gespecialiseerde EDS-kliniek in Florida classificeerde haar cohort met de 2017-criteria. In een analyse van 2088 patiënten kreeg 66,5 procent het label HSD, 20,3 procent hEDS en 10,6 procent gelokaliseerde of historische HSD (PMID 39660107). Een tweede publicatie uit dezelfde groep, met 2695 patiënten, kwam op 60,6 procent HSD, 18,3 procent hEDS en 10,7 procent gelokaliseerde of historische HSD (PMID 40880755).

Een belangrijk voorbehoud hoort daarbij. Beide publicaties komen uit dezelfde onderzoeksgroep, met dezelfde intakevragenlijst en dezelfde inclusiedatum, waarbij het tweede cohort grotendeels een uitbreiding is van het eerste. De gelijkenis van de percentages is dus geen onafhankelijke replicatie, en dit telt als één datapunt.

De praktische betekenis blijft niettemin overeind: van de mensen die in een gespecialiseerd centrum terechtkomen met de verdenking hEDS, krijgt ongeveer één op vijf dat label ook echt, terwijl de meerderheid in de HSD-categorie belandt (PMID 39660107). HSD wordt daarbij lang niet door elk gezondheidszorgsysteem officieel erkend (PMID 37774134). Dat is een reële bron van frustratie: dezelfde klachten, een ander etiket, en een ander niveau van erkenning en terugbetaling. Cijfers over hoe vaak hypermobiliteit en EDS voorkomen in de algemene bevolking staan in het hoofdstuk prevalentie.

Zijn hEDS en HSD werkelijk twee dingen?

Dit is een open wetenschappelijke vraag, en de literatuur spreekt zichzelf tegen. Een Italiaanse groep onderzocht extracellulaire-matrixfragmenten in plasma en vond bij hEDS en HSD een gedeelde fibronectine- en collageen-I-fragmentsignatuur, wat volgens de auteurs hun classificatie als één enkele aandoening ondersteunt en aanleiding geeft om de hEDS-criteria te heroverwegen (PMID 39225014). Dezelfde groep herhaalde de vraag met gerichte serumproteomiek bij 88 personen met hEDS, 88 met HSD en 176 controles, en vond bij beide patiëntgroepen tientallen differentieel tot expressie gebrachte eiwitten ten opzichte van controles, terwijl er tussen hEDS en HSD geen statistisch significante verschillen werden waargenomen (PMID 41794655). Dat laatste is een nulbevinding, en afwezigheid van bewijs is geen bewijs van afwezigheid: bij deze steekproefgrootte en correctie voor multipel testen is een niet-significant verschil precies wat je verwacht wanneer er een klein tot matig werkelijk verschil bestaat. De auteurs zijn zelf terughoudend en spreken over gedeelde moleculaire kenmerken die validatie in grotere cohorten vergen (PMID 41794655).

Daartegenover staat een Amerikaanse groep die 115 zelfgerapporteerde symptomen en comorbiditeiten vergeleek en concludeerde dat er kernverschillen tussen beide diagnoses bestaan, wat erop wijst dat hEDS en HSD mogelijk onderscheiden condities zijn (PMID 39660107). Opvallend daarbij is de richting: mensen met hEDS rapporteerden vaker klachten die naar een collageendefect wijzen, zoals luxaties, herniae en rectumprolaps, terwijl mensen met HSD juist méér gewrichts-, spier-, allergische, neurologische, gastro-intestinale, slaap- en psychologische klachten rapporteerden (PMID 39660107). De controlegroep in die studie bestond uit bezoekers van dezelfde kliniek zonder hypermobiliteitsdiagnose, wat een symptomatische en zelfgeselecteerde groep is en zeker geen gezonde populatie, en alle gegevens berusten op zelfrapportage.

Een mogelijke verzoening, en dit is uitdrukkelijk speculatie en geen bevinding uit de literatuur, is dat de 2017-criteria vooral selecteren op zichtbare bindweefselkenmerken en op een strikte Beighton-drempel, waardoor mensen met een zware systemische ziektelast maar minder uitgesproken huid- of skeletkenmerken systematisch in de HSD-categorie belanden. De biologie zou dan op één spectrum wijzen, terwijl het label deels een artefact is van de selectiedrempel. De volledige weging van deze discussie staat in controverses, en de biologische achtergrond in pathofysiologie.

De Beighton-score en de grenzen ervan

Wat de score meet

De Beighton-score is een negenpuntsschaal, opgebouwd uit vier bilateraal gescoorde manoeuvres plus één rompitem, met een bereik van nul tot negen (PMID 41178087, PMID 41399207). De score is het instrument waarmee criterium 1 van de hEDS-criteria wordt vastgesteld (PMID 40428350). De exacte uitvoering van de manoeuvres hoort men na te lezen in het originele criteriumdocument of in de checklist van de Ehlers-Danlos Society, omdat kleine verschillen in uitvoering direct de uitkomst verschuiven.

De afkapwaarde hangt af van de leeftijd

Een hardnekkig misverstand is dat er één vaste Beighton-drempel zou bestaan. De hEDS-criteria stratificeren sinds 2017 naar leeftijd, en in 2025 kwam daar empirische onderbouwing bij. Een systematische review met meta-analyse over 46 studies en ongeveer 23.000 mensen uit de algemene volwassen bevolking berekende data-gedreven afkapwaarden en concludeerde dat die met de leeftijd horen te variëren: zes of meer van negen bij volwassenen van 18 tot 25 jaar, vijf of meer van negen tussen 26 en 65 jaar, en vier of meer van negen boven de 65 jaar (PMID 41399207). Diezelfde meta-analyse vond geen statistisch significante verschillen tussen vrouwen en mannen op welke afkapwaarde dan ook, met alle p-waarden op 0,17 of hoger (PMID 41399207). Dat is opmerkelijk, omdat in de klinische praktijk doorgaans wordt aangenomen dat vrouwen hoger scoren. Lees dat resultaat wel als wat het is: een gepoolde nulbevinding met brede betrouwbaarheidsintervallen, die de sekseverschillen uit afzonderlijke cohorten nuanceert zonder ze definitief te weerleggen.

De leeftijdsgrenzen van de meta-analyse (25 en 65 jaar) verschillen van de grenzen die de diagnostische criteria hanteren. Voor iemand van vijfenvijftig levert dat een echt verschil op. Wie meet met het oog op een mogelijke diagnose, hanteert daarom de afkapwaarden uit de criteria zelf, want dat is de standaard die de verwijzend arts gebruikt, en gebruikt de bevolkingsdata uit de meta-analyse om te begrijpen hoe uitzonderlijk een score is (PMID 41399207).

Bij kinderen ligt de drempel hoger. In een schoolonderzoek bij elfjarige Zweedse kinderen was de mediane Beighton-score 1, en benaderde een score van zes of meer het 95e percentiel in beide geslachten, wat de leeftijdsspecifieke afkapwaarde ondersteunt (PMID 41178087). In de bredere onderzoeksliteratuur worden intussen nog steeds lagere drempels gebruikt: in een review van 64 studies hanteerde 46,4 procent van de studies naar gegeneraliseerde hypermobiliteit een score van vier of hoger en 25 procent een score van vijf of hoger, veelal in sportgeneeskundige context (PMID 42382730). Wie onderzoek over hypermobiliteit leest, kijkt dus eerst welke drempel gebruikt is, want die keuze verschuift de gerapporteerde prevalentie aanzienlijk.

De betrouwbaarheid tussen beoordelaars is zwak

Dit is de bevinding die het meest direct in de praktijk doorwerkt. In een retrospectieve dossierstudie in een pediatrische chronische-pijnkliniek had 46,7 procent van de jongeren een positieve Beighton-score, maar bij de jongeren die door twee of meer zorgverleners gescoord waren, waren de scores in 52,7 procent van de gevallen tegenstrijdig (PMID 41195730). Diagnoses werden bovendien vaak gesteld ondanks een negatieve Beighton-score, en binnen dezelfde kliniek werden negen verschillende hypermobiliteitsgerelateerde diagnoselabels gebruikt (PMID 41195730).

Dezelfde studie brengt een tweede ontnuchtering. Van de patiënten met gedetailleerde hypermobiliteitsbeschrijvingen had 75,5 procent pijn in hypermobiele gewrichten, terwijl 97,3 procent ook pijn rapporteerde in niet-hypermobiele gebieden, en 56,4 procent pijnloze hypermobiele gewrichten had (PMID 41195730). Hypermobiliteit verklaart de pijn dus lang niet volledig, wat relevant is voor de manier waarop pijn wordt benaderd in het hoofdstuk behandeling.

Wat de score wel voorspelt, en welke aanvullingen bestaan

In een cross-sectionele studie met 286 mensen, bestaande uit 206 sporters en dansers plus 80 niet-sportende controles, bleek de Beighton-score een voorspeller van artralgie (p = 0,002) en van luxatie en subluxatie (p = 0,048) (PMID 29793123). Dat is een associatie op groepsniveau en zeker geen diagnostische test op individueel niveau.

De vijfvragenlijst (Five-Part Questionnaire) wordt internationaal gebruikt als zelfrapportagescreener. In een Chinese validatiestudie bij 615 jongvolwassenen, met een Beighton-score van vijf of hoger als referentie, haalde de vragenlijst een sensitiviteit van 78,6 procent, een specificiteit van 65,8 procent en een AUC van 0,722 (PMID 41888376). Dat is bruikbaar als voorselectie en onvoldoende als diagnostisch instrument. Er wordt daarnaast gewerkt aan objectivering: een systeem op basis van video-pose-estimatie bij 225 volwassenen in een gespecialiseerde EDS-kliniek kon 32,0 procent van de testset uitfilteren als niet-hypermobiel, met een recall van 91,9 procent van de echte positieven en een specificiteit van slechts 42,4 procent (PMID 41639883). Als triagemiddel voor wachtlijsten heeft dat waarde, en als diagnostiek staat het nog nergens.

Diagnostische vertraging

De diagnostische vertraging is de meest reproduceerbare bevinding in dit dossier. Een Franse cohortstudie bij 37 mensen met hEDS, gediagnosticeerd volgens de 2017-criteria in het nationale referentiecentrum, vond dat de pijn ontstond op 10 ± 5 jaar en chronisch werd op 20 ± 9 jaar, terwijl de diagnose hEDS pas viel op 24 ± 10 jaar (PMID 31075184). In dezelfde groep had 97 procent ernstige chronische pijn, en werd een zeer hoog percentage suïcidepogingen vastgesteld (PMID 31075184). Dat laatste is een klinisch alarmsignaal dat een plaats verdient in elke intake, met laagdrempelige doorverwijzing wanneer het aan de orde is. Het hoofdstuk psychiatrie gaat daar verder op in.

Een internationale enquête met 3906 geanalyseerde respondenten (3360 met hEDS, 546 met HSD) rapporteerde bij hEDS gemiddeld 24 comorbide aandoeningen en een gemiddelde diagnostische vertraging van 22,1 jaar, tegenover gemiddeld 17 comorbiditeiten en 17,5 jaar vertraging bij HSD (PMID 40869462). Chronische pijn kwam voor bij 98,9 procent, gastro-intestinale aandoeningen bij 84,3 procent en dysautonomie bij 71,4 procent (PMID 40869462). Deze cijfers komen uit een zelfselecterende online enquête en uit tertiaire verwijscentra, en beide selecteren systematisch de zwaarste en meest zoekende patiënten. De absolute getallen gelden dus voor die populatie en zeker niet voor iedereen met hEDS. De richting van de bevinding is desondanks robuust, omdat het Franse referentiecohort haar onafhankelijk herhaalt (PMID 31075184). De systemische last komt uitgebreider aan bod in de hoofdstukken comorbiditeit, dysautonomie en mestcellen en MCAS.

De mechanismen achter het missen van de diagnose laten zich uit de literatuur reconstrueren:

• Onbekendheid bij de zorgverlener. Veel eerstelijnsartsen zijn onbekend met hEDS, wat verergerd wordt doordat sommige genetische klinieken geen verwijzingen voor hEDS-evaluatie aannemen en de wachtlijsten elders lang zijn (PMID 39325533). Dit is een gedeelde probleemanalyse uit de achtergrond van een kwalitatieve studie, en geen empirische meting.
• Symptoomoverlap met andere aandoeningen. Bij kinderen is de vroege symptomatologie variabel en vaag, en wordt ze vaak toegeschreven aan andere aandoeningen, met substantiële diagnostische vertraging en langdurige morbiditeit als gevolg (PMID 42218552). De meest consistent gerapporteerde kenmerken bestaan uit frequente subluxaties of luxaties, chronische musculoskeletale pijn, invaliderende vermoeidheid, orthostatische intolerantie en diverse gastro-intestinale klachten (PMID 42218552).
• Inconsistente toepassing van de criteria. Tegenstrijdige Beighton-scores tussen zorgverleners en negen verschillende diagnoselabels binnen één kliniek laten zien dat het probleem behalve bij de criteria ook bij de uitvoering zit (PMID 41195730).
• De patiënt past niet in het hokje. Wie met een zware multisysteemlast net onder de drempel van criterium 2 valt, krijgt het HSD-label, dat in een aantal landen geen erkende status heeft (PMID 37774134). Dat leidt tot het paradoxale beeld dat de mensen met de meeste gerapporteerde symptomen niet noodzakelijk de mensen met het zwaarste label zijn (PMID 40880755).

Wanneer doorverwijzen naar een klinisch geneticus

Over de rol van genetische testing lopen twee aanbevelingen uiteen, en het is nuttig om beide te kennen.

De terughoudende lijn stelt dat genetische testing wordt afgeraden bij mensen met HSD of hEDS, tenzij een andere onderliggende bindweefselaandoening vermoed wordt (PMID 39575079). De logica is helder: hEDS heeft geen bekend gen, dus een negatieve test bewijst weinig, terwijl monogene bindweefselaandoeningen zeldzaam zijn en hypermobiliteit veelvoorkomend is (PMID 39575079).

De proactieve lijn komt uit een retrospectieve analyse van 907 mensen die tussen 2019 en 2022 verwezen werden voor hEDS-evaluatie aan een Amerikaans universitair centrum. Van hen voldeden er 178 aan de 2017-criteria, en bij 47 van die 178 (26,4 procent) leverde genetische testing een alternatieve of aanvullende diagnose op, met klinische implicaties die een ander management vereisten (PMID 40428350). De auteurs concluderen dat de rol van genetische testing bij de beoordeling van gewrichtshypermobiliteit onderbenut is, en dat hypermobiliteit mogelijk een gedeeld fenotype is over een spectrum van aandoeningen heen, inclusief inflammatoire ziekten, monogene syndromen en chromosomale afwijkingen (PMID 40428350).

Beide adviezen kunnen tegelijk kloppen, omdat ze over verschillende populaties gaan. In de eerste lijn, waar de voorafkans op een monogene aandoening laag is, is terughoudendheid verdedigbaar. In een tertiair centrum, waar mensen al geselecteerd zijn op ernst en complexiteit, ligt de opbrengst van testen aantoonbaar rond één op vier (PMID 40428350). De kernboodschap voor de praktijk is dat het voldoen aan de hEDS-criteria een andere, testbare diagnose bepaald niet uitsluit, want in dat cohort voldeden alle 178 aan de criteria en had ruim een kwart toch iets anders of iets méér (PMID 40428350).

Doorverwijzing naar een arts of klinisch geneticus ligt daarmee vooral voor de hand wanneer criterium 3 in het geding is, dus wanneer alternatieve diagnoses zoals Marfan, vasculaire EDS of osteogenesis imperfecta uitgesloten moeten worden (PMID 34020527, PMID 40428350), en wanneer er kenmerken zijn die op een moleculair bevestigbaar subtype wijzen. Dat onderscheid is bij de vasculaire vorm levensbepalend, wat het hoofdstuk rode vlaggen uitwerkt. Een gunstig familiair beloop is daarbij overigens geen vrijbrief om vasculaire opvolging te laten vallen: bij een familie met klassieke EDS door de p.Arg312Cys-mutatie in COL1A1 zonder vasculaire complicaties bleven de auteurs vasculaire surveillance aanbevelen, omdat het aantal beschreven patiënten met deze mutatie klein is en een deel ervan wél vasculaire complicaties ontwikkelt (PMID 31323331).

Wat dit betekent voor de praktijk

Bij iemand met chronische wijdverspreide pijn die begon in de kindertijd, met soepele gewrichten in de familie, een fluweelzachte huid, recidiverende verstuikingen, orthostatische klachten en een prikkelbare darm, is de voorafkans op een plek op het hypermobiliteitsspectrum reëel (PMID 42218552, PMID 40869462). Het afnemen van een Beighton-score met de leeftijdsafhankelijke afkapwaarde is dan een verantwoorde eerste stap, met het besef dat de meting kan afwijken van die van een collega (PMID 41195730). Medische evaluatie blijft daarbij noodzakelijk, want criterium 3 (het uitsluiten van alternatieve diagnoses) vergt medische en soms genetische beoordeling (PMID 40428350).

Het label betekent bovendien minder dan de fenotypische werkelijkheid. Iemand met HSD kan een even zware of zwaardere gerapporteerde symptoomlast hebben dan iemand met hEDS (PMID 40880755), en op biologisch niveau is er tot dusver geen verschil tussen beide groepen aangetoond (PMID 41794655, PMID 39225014), al blijft de kwestie open omdat een andere onderzoeksgroep wél verschillen claimt (PMID 39660107). Het etiket doet vooral zijn werk richting erkenning, terugbetaling en medische opvolging.

Deze tekst is professionele achtergrondinformatie en vervangt geen individueel medisch advies, diagnose of behandeling. Wie vermoedt op het hypermobiliteitsspectrum te zitten, bespreekt dat met een arts.

Kernbronnen

• PMID 28306229. Malfait F, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. American Journal of Medical Genetics Part C, 2017.
• PMID 28145606. Castori M, et al. A framework for the classification of joint hypermobility and related conditions. American Journal of Medical Genetics Part C, 2017.
• PMID 28145611. Tinkle B, et al. Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: clinical description and natural history. American Journal of Medical Genetics Part C, 2017.
• PMID 34807421. Micale L, Fusco C, Castori M. Ehlers-Danlos syndromes, joint hypermobility and hypermobility spectrum disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2021.
• PMID 37350130. Morlino S, Castori M. Placing joint hypermobility in context: traits, disorders and syndromes. British Medical Bulletin, 2023.
• PMID 40428350. Forghani I, See J, McGonigle WC. Hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: diagnostic challenges and the role of genetic testing. Genes, 2025.
• PMID 41399207. Tofts L, et al. Generalized joint hypermobility in adults: a systematic review with meta-analysis to identify data-driven cut-offs using the Beighton score. Arthritis Care & Research, 2025.
• PMID 41195730. Frye WS, et al. Exploring the relationship between joint hypermobility and chronic pain in youth: diagnostic challenges and the Beighton scale. PM&R, 2026.
• PMID 39660107. Darakjian AA, et al. Similarities and differences in self-reported symptoms and comorbidities between hEDS and HSD. Rheumatology Advances in Practice, 2024.
• PMID 40880755. Fairweather D, et al. Localized and historical hypermobile spectrum disorders share self-reported symptoms and comorbidities with hEDS and HSD. Frontiers in Medicine, 2025.
• PMID 39225014. Ritelli M, et al. Bridging the diagnostic gap for hEDS and HSD: evidence of a common extracellular matrix fragmentation pattern in patient plasma. American Journal of Medical Genetics Part A, 2025.
• PMID 41794655. Cinquina V, et al. Proximity extension assay-based serum proteomic profiling identifies shared protein signatures in hEDS and HSD. Clinical Proteomics, 2026.
• PMID 37774134. Ritelli M, et al. Looking back and beyond the 2017 diagnostic criteria for hypermobile Ehlers-Danlos syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 2024.
• PMID 40869462. Daylor V, et al. Defining the chronic complexities of hEDS and HSD: a global survey. Journal of Clinical Medicine, 2025.
• PMID 31075184. Bénistan K, Martinez V. Pain in hypermobile Ehlers-Danlos syndrome: new insights using new criteria. American Journal of Medical Genetics Part A, 2019.
• PMID 39575079. White L, Procknow SS. Hypermobile Ehlers-Danlos for the primary care provider. Missouri Medicine, 2024.
• PMID 36764582. Doolan BJ, et al. Dermatologic manifestations and diagnostic assessments of the Ehlers-Danlos syndromes. Journal of the American Academy of Dermatology, 2023.
• PMID 42218552. Pochcial P, et al. Age-related symptom clustering in pediatric hypermobility spectrum disorders: a scoping review. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2026.