← Ehlers-Danlos syndroom-overzicht

Ehlers-Danlos: pathofysiologie en biochemische pathways

Waarom pathofysiologie hier één assemblagelijn is

Ehlers-Danlos syndroom laat zich beter begrijpen als een verzameling breekpunten in één biochemische assemblagelijn dan als één ziekte. Het overzichtsartikel dat de basis van dit vakgebied legde somt de reeks al volledig op: hydroxylering van prolyl- en lysyl-residuen, glycosylering, vouwing tot de triple helix, proteolytische omzetting van procollageen naar collageen, en oxidatieve deaminering van bepaalde lysyl- en hydroxylysyl-residuen (PMID 1448). Elke stap heeft een eigen enzym, en meerdere van die enzymen hebben een eigen cofactor. Waar de lijn precies breekt, bepaalt welk subtype ontstaat, wat aansluit op de classificatie in het hoofdstuk overzicht en op de genen in genetica.

Dat kader heeft één harde consequentie die dit hele hoofdstuk stuurt. Een cofactor die biochemisch onmisbaar is voor een enzym, is daarmee nog geen therapeutisch middel bij iemand die er geen tekort aan heeft. De biochemische kolom en de klinische kolom horen strikt gescheiden te blijven, en dit hoofdstuk houdt ze uit elkaar.

De collageenbiosynthese, stap voor stap

Stap 1: translatie en hydroxylering in het endoplasmatisch reticulum

Pro-alfa-ketens worden in het ruwe endoplasmatisch reticulum gesynthetiseerd en meteen chemisch bewerkt. Prolyl 4-hydroxylase (P4H) zet proline om in 4-hydroxyproline en is een Fe(II)- en alfa-ketoglutaraat-afhankelijke dioxygenase (PMID 27183028). De reactie verbruikt moleculaire zuurstof en decarboxyleert 2-oxoglutaraat. De rol van vitamine C is daarbij subtieler dan de meeste leerboeken suggereren: de eigenlijke hydroxylering van proline verloopt ascorbaat-onafhankelijk, maar het enzym voert regelmatig een ongekoppelde cyclus uit waarbij 2-oxoglutaraat wordt gedecarboxyleerd zonder dat proline wordt gehydroxyleerd. Daarbij oxideert het ijzer naar Fe(III) en valt het enzym stil. Ascorbaat reduceert dat ijzer terug naar Fe(II) en reactiveert het enzym (PMID 24150425, PMID 27183028). Vitamine C is dus een reactiverende reductans en geen stoichiometrische cofactor. De verleidelijke vervolggedachte, dat de behoefte aan vitamine C daarom stijgt naarmate de collageensynthese hoger draait, volgt plausibel uit dit model maar wordt in geen van beide bronnen uitgesproken of gemeten. Die gedachte is dus speculatie en wordt hier als speculatie gemarkeerd.

De 4-hydroxyproline-residuen stabiliseren vervolgens de triple helix thermisch. Bij vitamine C-tekort blijft de hydroxylering achter, vouwt procollageen onvolledig en wordt het vastgehouden in het endoplasmatisch reticulum. Het bindende eiwit dat die retentie uitvoert blijkt prolyl 4-hydroxylase zelf te zijn, dat onvolledig gevouwen ketens herkent, vasthoudt en pas na correcte vouwing weer vrijgeeft voor verder transport (PMID 10329688). Het enzym is dus tegelijk katalysator en kwaliteitscontrole. Een recent review legt daar een regulerende laag bovenop: hypoxie stabiliseert HIF, HIF verhoogt de expressie van de prolyl- en lysyl-hydroxylasen, en ascorbaat verhoogt tegelijk hun activiteit én bevordert de afbraak van HIF, wat een tweerichtingsregulatie oplevert (PMID 41980618).

Lysyl hydroxylase 1 (gecodeerd door PLOD1) hydroxyleert lysine tot hydroxylysine. Het draagt zijn cofactor-eisen in de nomenclatuur al mee, procollageen-lysine 2-oxoglutaraat 5-dioxygenase, en vitamine C fungeert ook hier als cofactor voor de hydroxylering van lysineresiduen in procollageenketens (PMID 14506891). Hydroxylysine is het aangrijpingspunt voor twee latere stappen, namelijk glycosylering en de vorming van hydroxylysyl-pyridinoline cross-links, waarbij pyridinoline uit drie hydroxylysine-residuen ontstaat en deoxypyridinoline uit twee hydroxylysine- en één lysineresidu (PMID 14506891).

Stap 2: glycosylering

Glycosylering is een vaste schakel in de reeks post-translationele modificaties die nodig zijn voor normale fibrillogenese (PMID 1448). Parallel loopt de opbouw van de proteoglycanen die later rond de fibrillen komen te liggen: de glycosaminoglycaan-ketens worden via een linkerregio aan een core-eiwit gekoppeld, en twee van de betrokken enzymen zijn bèta-4-galactosyltransferase 7 en bèta-3-galactosyltransferase 6 (PMID 29709596). B3GALT6 is een van die linker-glycosyltransferasen, en verlies van die activiteit leidt tot deficiënte glycosaminoglycaan-synthese en, opvallend, tot ultrastructurele afwijkingen in de collageenfibril-organisatie (PMID 29931299). De glycosyleringsstap en de fibrillogenese zijn dus mechanistisch met elkaar verweven.

Stap 3: vouwing tot triple helix en chaperonnering

De drie ketens ritsen van C-terminaal naar N-terminaal samen tot de triple helix, begeleid door chaperonnes. FKBP22, gecodeerd door FKBP14, is een peptidyl-prolyl cis-trans isomerase dat als chaperonne fungeert voor collageen type III, IV, VI en X (PMID 36054293). Bij verlies van FKBP22 blijven type III- en type VI-collageen intracellulair hangen, aangetoond met immunocytochemie op dermale fibroblasten (PMID 36054293).

Stap 4: secretie en propeptide-processing

Buiten de cel moeten de propeptides eraf voordat de moleculen spontaan kunnen assembleren. Die proteolytische omzetting van procollageen naar collageen werd al in 1976 als vaste schakel benoemd (PMID 1448). Het N-propeptide wordt geknipt door de procollageen-N-proteinasen ADAMTS2, ADAMTS3 en ADAMTS14 (PMID 25863161). ADAMTS2 is het lid van de familie waarvan de mutaties verantwoordelijk zijn voor dermatosparaxis-EDS en voor dermatosparaxis bij het rund (PMID 11167130). Het is een zink-metalloproteinase (PMID 40837410) en blijkt zowel procollageen I als procollageen III efficiënt te klieven, wat het oude dogma van twee gescheiden N-proteinasen weerlegt (PMID 12646579). Pas na verwijdering van de propeptides verloopt de bijna spontane assemblage van de trimeren tot collageenfibrillen en -vezels (PMID 25863161).

Stap 5: cross-linking door lysyl oxidase

Lysyl oxidase (LOX) is het sluitstuk. De reactie is de oxidatieve deaminering van bepaalde lysyl- en hydroxylysyl-residuen (PMID 1448), waarna spontane covalente cross-links ontstaan. LOX is een cupro-enzym dat essentieel is voor de enzymatische cross-linking van collageen en elastine (PMID 9587142). Het actieve centrum bevat lysyl-tyrosylquinon (LTQ), een organische cofactor die gevormd wordt door koper-gekatalyseerde oxidatie van een tyrosineresidu, waarna een lysine-groep uit het enzym zelf met dat intermediair reageert (PMID 9587142). Koper is dus dubbel nodig, zowel als katalysator voor de vorming van de cofactor als in het volwassen enzym.

Voor wie met koperstatus werkt is één detail belangrijk. De kopervoorziening beïnvloedt niet de hoeveelheid LOX-eiwit of LOX-mRNA, maar wel de functionele activiteit van het enzym (PMID 9587142). In koperdeficiënte runderen ligt de LOX-activiteit in het hart 29 procent lager dan bij controles (PMID 33465739). De koperlevering aan LOX loopt via de kopertransporteur ATP7A in het secretoire pad, en disfunctie van ATP7A veroorzaakt de ziekte van Menkes, waarbij het volledige palet aan koperafhankelijke enzymen uitvalt (PMID 33917579). Het matricellulaire eiwit fibuline-4 faciliteert bovendien de koperoverdracht van ATP7A naar LOX; zonder fibuline-4 mist LOX zijn LTQ-cofactor en blijft de activiteit laag (PMID 33239290). Cross-linking is dus geen simpele functie van genoeg koper eten, maar van een hele metalatie-machinerie.

Waar de lijn breekt per subtype

Elk breekpunt in de lijn hierboven correspondeert met een subtype. De onderstaande tabel plaatst de bekende subtypes op hun stap in de biosynthese.

Het overzichtsartikel van Malfait vat de moleculaire logica samen: naast defecten in de fibrillaire collagenen zelf zijn er defecten in hun modificerende enzymen, in vouwingsmoleculen, in andere matrixcomponenten, in enzymen van de glycosaminoglycaan-synthese, in transcriptiefactoren, in het complementsysteem en in een intracellulaire zinktransporter (PMID 29709596). Die zinktransporter, ZIP13 gecodeerd door SLC39A13, is zelf een EDS-gen (PMID 29709596). Van belang voor de praktijk, en op grond van vaststaande transporter-biochemie buiten dit corpus: ZIP13-deficiëntie is een probleem van zink-verdeling binnen de cel en geen tekort aan zink in het lichaam, waarover verderop meer.

Kyfoscoliotische EDS is het schoolvoorbeeld van cofactor-biochemie. Bij PLOD1-deficiëntie worden lysineresiduen onvoldoende gehydroxyleerd, wat meetbaar is als een verschoven verhouding hydroxylysyl-pyridinoline tot lysyl-pyridinoline in urine, en die afwijkende ratio is diagnostisch (PMID 21699693). Een studie bij één kind met een nulmutatie liet zien dat botcollageen type I veel sterker onder-gehydroxyleerd is dan kraakbeencollageen type II, wat betekent dat andere PLOD-isovormen restactiviteit in kraakbeen leveren (PMID 12126935). Die weefselspecificiteit verklaart waarom hetzelfde genetische defect het ene weefsel harder raakt dan het andere. De studie berust op één patiënt, dus het mechanisme is overtuigend maar de kwantificering blijft een enkele waarneming. Klinisch is dit subtype breder dan de naam suggereert, want in een cohort van vijftien patiënten traden zowel antenatale als postnatale vaatruptures op (PMID 21699693).

De fibril en zijn morfologie

Collageen type V is kwantitatief een minderheidscollageen dat samen met collageen type I heterotypische fibrillen vormt en daarin de nucleatie stuurt. In de col5a1-haploinsufficiënte muis, het model voor klassieke EDS, werden 50 procent minder fibrillen aangelegd, en de dieren hadden verminderde aortastijfheid, verminderde treksterkte van de huid en hyperextensibele huid (PMID 16492673). Collageen V is daarmee een dominante regulator van de fibrillogenese (PMID 26910848).

De bloemkool- of cauliflower-fibril is het bekende beeld uit de EDS-elektronenmicroscopie, en morfometrische studies laten zien dat dezelfde vorm langs twee verschillende routes ontstaat. Bij dermatosparaxis van het kalf berust de vorm op een defect in de laterale cohesie tussen de procollageen-polymeren, waarbij het behouden N-propeptide de samenklontering hindert (PMID 3581753). Bij klassieke EDS type I ligt het anders, want daar gaat het om verlies van diametercontrole, en de auteurs benadrukken dat deze situatie fundamenteel verschilt van die bij dermatosparaxis (PMID 3224502). Dezelfde fibril-morfologie kan dus uit verschillende mechanismen voortkomen, wat een eigen gevolgtrekking is en geen gepubliceerde uitspraak; het beeld alleen wijst de weg naar de genetica en vervangt haar niet.

De matrix rondom de fibril

De matrix rond de fibril doet even hard mee als de fibril zelf. Musculocontracturele EDS ontstaat door biallelische varianten in CHST14 (dermatan 4-O-sulfotransferase 1) of DSE (dermatan sulfaat epimerase) (PMID 25703627, PMID 31905796). Het gevolg is dat de glycosaminoglycaan-keten van decorine, het belangrijkste dermatan-sulfaat-proteoglycaan van de huid, wordt vervangen door chondroïtinesulfaat, volledig bij D4ST1-deficiëntie en gedeeltelijk bij DS-epi1-deficiëntie (PMID 25703627, PMID 31905796). De ultrastructurele consequentie is goed gedocumenteerd: in de huid van deze patiënten liggen de collageenfibrillen verspreid in plaats van dicht opeen, en de glycosaminoglycaan-zijketens strekken zich recht van de ene fibril naar de volgende uit in plaats van gebogen in nauw contact te blijven met hun eigen fibril, wat de auteurs interpreteren als een verstoorde ring-mesh-structuur (PMID 30553867). Decorine met de juiste suikerketen houdt de fibrillen dus letterlijk bij elkaar.

Tenascine-X is een matrix-glycoproteïne met anti-adhesieve eigenschappen dat de weefselstructuur reguleert via interacties met collageen; deficiëntie veroorzaakt de recessieve classical-like EDS met hyperextensibele huid, hypermobiliteit en hematoomneiging, en opvallend vaak chronische gewrichtspijn, myalgie, perifere paresthesie en axonale polyneuropathie (PMID 37007968). Thrombospondine-2 laat het scharnier tussen structuur en dynamiek zien: het is een matricellulair eiwit dat MMP2 bindt en klaart, en een heterozygote THBS2-variant verzwakt die klaring, waardoor de MMP2-gemedieerde klieving van proteoglycanen toeneemt en ECM-afwijkingen ontstaan in mens en knock-in muis (PMID 38433265). Een structureel matrixeiwit is hier in feite een protease-rem.

TGF-bèta-signalering en matrix-metalloproteinasen

TGF-bèta is bij EDS beter te begrijpen als de dirigent van de matrix-omzet dan als een schakelaar die aan of uit staat. De groeifactor stuurt de biosynthese-machinerie zelf aan: TGF-bèta-1 induceert ADAMTS2-mRNA ongeveer achtvoudig in MG-63-cellen, dosis- en tijdafhankelijk, en het gesecreteerde eiwit is de volledig verwerkte actieve vorm (PMID 12646579). MG-63 is een osteosarcoom-cellijn, dus de generaliseerbaarheid naar dermale fibroblasten blijft een open vraag. Ook de expressie van collageen V wordt door TGF-bèta gemoduleerd (PMID 26910848).

Bij tenascine-X-deficiëntie is de TGF-bèta-as aantoonbaar ontregeld. In fibroblasten en huidweefsel van CAH-X-patiënten was pSmad1/5/8 significant verhoogd, waren fibroblast-gesecreteerd TGF-bèta-3 en plasma-TGF-bèta-2 significant verhoogd, en waren mRNA en eiwit van MMP-13 significant toegenomen (PMID 24380766). Dat is direct experimenteel bewijs dat een puur structureel matrixdefect doorslaat naar groeifactor-signalering en naar protease-expressie.

Bij hypermobiele EDS staat de MMP-as centraal, met een belangrijk voorbehoud. Dermale fibroblasten van hEDS- en HSD-patiënten vertonen in kweek een myofibroblast-achtig fenotype met verhoogde MMP-9-spiegels en verhoogde migratie, en RNA-sequencing bevestigt ontregelde expressie van groeifactoren, matrixcomponenten en matrix-modificerende enzymen, samengevat als een vicieuze cirkel van matrixafbraak en myofibroblast-transitie (PMID 29309923, PMID 36552803). Al deze bevindingen komen echter uit gekweekte fibroblasten, en celkweek induceert op zichzelf al een myofibroblast-transitie. De enige studie in dit corpus die de huid rechtstreeks in situ bekeek, vond het fenomeen juist niet terug (PMID 32901788), maar die studie omvatte zeven proefpersonen zonder gezonde controlegroep en is daarmee te klein en verkeerd gecontroleerd om het kweekwerk te weerleggen. De juiste conclusie is dat de myofibroblast-transitie bij hypermobiele EDS een goed onderbouwd in-vitro-fenomeen is dat in het weefsel zelf nog onbevestigd is. In vitro is die cirkel te doorbreken met de MMP-remmer doxycycline, wat de matrixorganisatie herstelde en het fenotype gedeeltelijk terugdraaide, maar dit is nadrukkelijk celkweekwerk en door de auteurs als hypothese voor translationeel onderzoek gepresenteerd, geen klinische behandeling (PMID 34831458).

Matrix-metalloproteinasen als zink-afhankelijke enzymen

De matrix-metalloproteinasen die in de vorige paragraaf de matrixafbraak aansturen, zijn zink-afhankelijke enzymen, net als ADAMTS2. Dat ADAMTS2 tot de zink-metalloproteinase-familie behoort staat in het corpus (PMID 40837410). Dat ook de bredere MMP-familie zink in het katalytisch centrum draagt, is vaststaande enzymologie die in de artikelen van dit dossier nergens expliciet wordt herhaald, en die vaststelling steunt dus op kennis buiten dit corpus. Zink staat daarmee aan twee kanten van de balans, want het is nodig voor procollageen-rijping én voor de proteasen die de matrix afbreken.

De proprioceptieve stoornis

De mechanoreceptor in een lakse matrix is een aantrekkelijk mechanistisch verhaal, en de meetbare uitkomsten ondersteunen het gedeeltelijk. Bij EDS-patiënten is de nauwkeurigheid van de schatting van de handpositie normaal, maar de precisie is verminderd zodra men uitsluitend op afferente informatie moet vertrouwen, en die imprecisie is deels te voorspellen uit de Beighton-score (PMID 34503384). Dat wijst op een specifiek afferent, dus perifeer-proprioceptief probleem. Functioneel vertaalt zich dat naar het looppatroon: EDS-patiënten vertonen vertraagde spieractivatie, een co-contractie-achtige strategie, tragere loopsnelheid en kortere paslengte, terwijl de gewrichtshoeken zelf normaal blijven (PMID 31498548). De studie vergeleek veertien EDS-patiënten met veertien controles, dus ze is klein, en de causale duiding richting proprioceptie is interpretatie en geen meting.

De interventiestudies zijn bemoedigend en methodologisch bescheiden, en ze meten twee verschillende dingen. Gecombineerde oefentherapie verbeterde de knieproprioceptie, verlaagde de pijnintensiteit en verhoogde de kwaliteit van leven, in een enkelblinde studie met 24 deelnemers, maar de populatie bestond uit patiënten met hypermobiliteitssyndroom en niet uit genetisch bevestigde EDS, en de controlegroep kreeg geen interventie op een uitkomstmaat die de interventiegroep vier weken lang oefende (PMID 30691753). Compressiekleding bovenop fysiotherapie verbeterde de dynamische balans significant meer dan fysiotherapie alleen, in een studie met 36 hEDS-patiënten, waarbij de uitkomstmaat balans was en geen proprioceptie als zodanig, en de pijn in beide groepen gelijk daalde (PMID 37194618). De lezing dat extra cutane afferentie het tekort aan gewrichts- en spilafferentie deels compenseert is plausibel maar in deze studies niet gemeten, en wordt hier als speculatie gemarkeerd. Wat de proprioceptie betekent voor de opbouw van beweging en oefening, komt aan bod in behandeling.

Ontsteking, oxidatieve stress en mitochondriën: waar de literatuur dun is

Hier is strengheid geboden, want dit is het domein waar de literatuur het dunst is en de klinische verhalen het luidst. Het bewijs voor een pro-inflammatoire component bij hypermobiele EDS is indirect maar consistent: het transcriptoom van hEDS/HSD-fibroblasten toont pro-inflammatoire pathways naast matrix-degraderende pathways (PMID 36552803), en het myofibroblast-fenotype wordt beschreven als een inflammatie-achtige toestand (PMID 29309923). Dit betreft celfenotypes uit kweek en geen aangetoonde systemische ontsteking bij patiënten, en het staat op gespannen voet met de in-situ-bevinding uit dezelfde paragraaf hierboven (PMID 32901788). De associatie tussen EDS en mestcelactivatiesyndroom wordt in een recent review langs pathofysiologische en klinische lijnen besproken, met nadruk op de bidirectionele interactie tussen fibroblasten en mestcellen, maar de auteurs presenteren dit als opkomend bewijs en niet als vastgestelde causaliteit (PMID 41554340). De mestcelkant staat verder uitgewerkt in mestcellen en MCAS, en de autonome kant in dysautonomie.

Directe metingen van oxidatieve stress bij hypermobiliteit zijn schaars en zwak gegeneraliseerd. Bij kinderen met liesbreuk plus gewrichtshypermobiliteit waren markers van oxidatieve stress in het breukzakweefsel significant hoger, maar de vergelijking rust op ongeveer 41 kinderen met hypermobiliteit gedefinieerd via Beighton en niet via genetische diagnose (PMID 24567177). De enige gerichte publicatie over mitochondriën is een scoping review dat mitochondriale disfunctie voorstelt als mogelijk verenigend mechanisme bij hypermobiele EDS, uitdrukkelijk in de voorwaardelijke wijs geformuleerd (PMID 39996855), terwijl in vasculaire EDS-sferoïden de mitochondriale genen juist opgereguleerd zijn als adaptieve respons (PMID 40345454). Mitochondriale ondersteuning bij EDS is daarmee op dit moment hooguit een werkhypothese en uitdrukkelijk geen evidence-based interventie. Dat is speculatie en wordt hier als speculatie gemarkeerd.

Micronutriënten: biochemische rol versus bewezen klinisch effect

Dit is het deel waar de praktijk het snelst de mist in gaat, dus de twee kolommen blijven strikt gescheiden. De linkerkolom beschrijft een aangetoonde biochemische rol. De rechterkolom beschrijft wat de literatuur over suppletie bij EDS zegt, en dat is vrijwel overal niets.

Uit deze tabel volgen drie regels om aan vast te houden.

De eerste regel: een cofactor die biochemisch onmisbaar is, wordt daarmee nog geen therapeutisch middel bij iemand die er geen tekort aan heeft. Voor koper, zink en vitamine B6 bevat deze literatuur nul suppletiestudies bij EDS-patiënten. Wie op basis van de biochemie suppleert, doet dat op mechanistische gronden zonder klinische onderbouwing, en hoort dat ook zo te benoemen.

De tweede regel: bij een defect enzym met restactiviteit valt die restactiviteit in celkweek soms op te krikken, maar de enige studie in dit corpus die dat laat zien dwingt drie beperkingen af. Het effect hing af van het genotype en is dus niet overdraagbaar naar EDS VI als geheel, de stimulatie liep deels via genexpressie en niet via cofactor-verzadiging, en de krachtigste stimulator was een geneesmiddel en niet de vitamine (PMID 9344473). Bovendien is er geen enkele studie die deze enzymstimulatie vertaalt naar een klinisch eindpunt.

De derde regel toont waarom het koperverhaal zich juist tegen naïeve suppletie keert. Waar het defect het enzym volledig uitschakelt, valt er met cofactoren niets te redden aan dat enzym, en waar het defect in de aanvoer of de metalatie zit in plaats van in de inname, lost meer innemen het probleem evenmin op. Bij de ziekte van Menkes ligt het defect in de kopertransporteur ATP7A, waardoor het koper de koperafhankelijke enzymen niet bereikt (PMID 33917579); de cel heeft geen tekort aan koper in de voeding maar een transportdefect. Meer koper aanvoeren repareert dat mechanisme niet, en Menkes wordt in de kliniek dan ook niet met orale kopersuppletie behandeld. Hetzelfde principe geldt binnen de cel voor de zinktransporter ZIP13 (PMID 29709596). De biochemische rol van een metaal is dus geen argument voor suppletie zodra het defect in de aanvoer of verdeling zit in plaats van in de inname.

Deze tekst is professionele achtergrondinformatie en vervangt geen individueel medisch advies, diagnose of behandeling. De weging van interventies en de rode vlaggen die medische opvolging vereisen, staan in behandeling en rode vlaggen. De bredere weging van de wetenschappelijke discussie staat in controverses.

Kernbronnen

• PMID 1448. Prockop DJ, et al. Defects in the biochemistry of collagen in diseases of connective tissue. New England Journal of Medicine, 1976.
• PMID 27183028. Longbotham JE, et al. Structure of human collagen prolyl 4-hydroxylase and its activation by ligands for the iron center. Biochemistry, 2016.
• PMID 24150425. Szarka A, Lőrincz T. The role of ascorbate in protein folding. Protoplasma, 2014.
• PMID 10329688. Walmsley AR, et al. Intracellular retention of procollagen within the endoplasmic reticulum is mediated by prolyl 4-hydroxylase. Journal of Biological Chemistry, 1999.
• PMID 14506891. Munday K, et al. Vitamin C and bone markers: investigations in a Gambian population. Proceedings of the Nutrition Society, 2003.
• PMID 9587142. Rucker RB, et al. Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking. American Journal of Clinical Nutrition, 1998.
• PMID 33917579. Guthrie LM, et al. ATP7A-regulated enzyme metalation and trafficking in the Menkes disease puzzle. Metallomics/JBC, 2021.
• PMID 33239290. Noda K, et al. Fibulin-4 is essential for maintaining arterial wall integrity via LOX activation. (fibuline-4 en LOX-metalatie), 2020.
• PMID 29709596. Malfait F, et al. Vascular aspects of the Ehlers-Danlos syndromes. Matrix Biology, 2018.
• PMID 25863161. Bekhouche M, Colige A. The procollagen N-proteinases ADAMTS2, 3 and 14 in pathophysiology. Matrix Biology, 2015.
• PMID 12646579. Wang WM, et al. TGF-beta induces secretion of activated ADAMTS-2, a procollagen III N-proteinase. Journal of Biological Chemistry, 2003.
• PMID 30553867. Hirose T, et al. GAG side chain alteration and collagen network disorganization in mcEDS-CHST14. (dermatan sulfaat en ring-mesh), 2019.
• PMID 24380766. Zhao Y, et al. TGF-beta pathway abnormalities in tenascin-X deficiency (CAH-X). (TGF-bèta/BMP en MMP-13), 2014.
• PMID 34831458. Chiarelli N, et al. MMP inhibition by doxycycline rescues ECM organization in hEDS fibroblasts. (celkweek), 2021.
• PMID 32901788. Ultrastructure study of skin fibroblasts in EDS patients. (in-situ αSMA), 2020.
• PMID 34503384. Sensing hand position in Ehlers-Danlos syndrome. (afferente proprioceptie), 2021.
• PMID 30691753. Combined exercise therapy on knee proprioception in hypermobility syndrome, RCT, 2019.
• PMID 37194618. Effects of compression garments on balance in hEDS, RCT, 2024.
• PMID 9344473. Lysyl hydroxylase activity and mRNA stimulated by hydralazine and ascorbate in EDS type VI fibroblasts, 1997.
• PMID 39996855. Mitochondrial dysfunction in hypermobile EDS: a scoping review, 2025.