Onderdeel van het Peptiden-cluster van Health Cockpit, het praktijkmanagement-platform voor functioneel werkende therapeuten.
Larazotide en de darmbarrière: tight junctions, zonuline en meetproblematiek
Larazotide is binnen dit peptidecluster bijzonder omdat het specifiek werd ontwikkeld rond regulatie van de darmbarrière en vervolgens in meerdere gerandomiseerde studies bij coeliakie werd onderzocht.
De resultaten zijn niet eenvoudig positief of negatief. Symptomen en bepaalde immunologische uitkomsten verbeterden, terwijl het directe effect op darmpermeabiliteit met de gebruikte meetmethode niet betrouwbaar kon worden vastgesteld.
Wat is larazotide?
Larazotide, oorspronkelijk AT-1001 genoemd, is een kort peptide dat is afgeleid van onderzoek naar zonula-occludens-toxine van Vibrio cholerae.
Het middel is ontwikkeld als regulator van paracellulaire permeabiliteit, de doorgang tussen darmepitheelcellen via de tight junctions.
In de literatuur wordt het mechanisme vaak gekoppeld aan zonuline.
Daarbij is een belangrijke nuance nodig.
De identiteit van wat met commerciële “zonulinetesten” wordt gemeten is onderwerp van discussie. Een veelgebruikte commerciële ELISA bleek niet de veronderstelde precursor van zonuline te detecteren, maar reageerde onder meer met properdine (PMID 29459849).
Dat maakt commerciële zonulinewaarden problematisch als directe maat voor de functionele toestand van de darmbarrière.
Wat lieten de klinische studies zien?
In een proof-of-conceptstudie uit 2007 werd bij coeliakiepatiënten een glutenprovocatie uitgevoerd. De gemeten permeabiliteit nam in de placebogroep toe, terwijl die stijging onder larazotide niet werd gezien (PMID 17697209).
In een dosisstudie uit 2012 met 86 patiënten bleek de gebruikte lactulose-mannitoltest echter zo variabel dat zelfs het verwachte effect van de glutenprovocatie op de meting onvoldoende betrouwbaar kon worden vastgesteld. De klinische symptomen reageerden bij enkele lagere doses gunstiger (PMID 22825365).
Een gerandomiseerde glutenprovocatiestudie uit 2013 vond vervolgens een aanzienlijk kleinere stijging van anti-tTG-antistoffen onder larazotide dan onder placebo (PMID 23163616).
In 2015 volgde de grootste afzonderlijke studie, met 342 patiënten die ondanks een glutenvrij dieet klachten bleven houden (PMID 25683116).
De dosis van 0,5 mg verbeterde het primaire symptoom-eindpunt significant tegenover placebo. Ook bepaalde exploratieve uitkomsten, waaronder het aantal symptomatische dagen, buikpijn, hoofdpijn en vermoeidheid, verbeterden.
De doseringen van 1 en 2 mg verschilden daarentegen niet significant van placebo.
Een meta-analyse van vier gerandomiseerde studies met samen 626 patiënten vond geen significant verschil in de gepoolde lactulose-mannitolratio (PMID 34339872).
Betekent het negatieve permeabiliteitseindpunt dat larazotide de darmbarrière niet beïnvloedt?
Dat kan uit deze gegevens niet worden geconcludeerd.
De moeilijkheid is dat de studies zelf problemen rapporteerden met de betrouwbaarheid van de permeabiliteitsmeting.
In één studie was de variabiliteit zo groot dat de test zelfs niet betrouwbaar registreerde dat een glutenprovocatie de permeabiliteit verhoogde, terwijl de klinische klachten duidelijk toenamen.
Wanneer een meetinstrument de bekende experimentele prikkel onvoldoende detecteert, kan een nulresultaat voor het geneesmiddel niet zonder meer als bewijs voor afwezigheid van een biologisch effect worden beschouwd.
Het correcte antwoord is daarom dat een effect van larazotide op de humane darmpermeabiliteit met deze gegevens niet overtuigend is aangetoond, maar evenmin betrouwbaar is uitgesloten.
Immunologische respons
In een glutenprovocatiestudie nam anti-tTG-IgA in de placebogroep ongeveer negentienvoudig toe ten opzichte van de uitgangswaarde.
De stijging bedroeg:
- 5,78-voudig met 1 mg larazotide, p=0,010 tegenover placebo;
- 3,88-voudig met 4 mg, p=0,005;
- 7,72-voudig met 8 mg, p=0,025.
Dit is een objectieve immunologische uitkomst.
Het toont echter niet rechtstreeks dat het effect noodzakelijk via een verandering in darmpermeabiliteit tot stand kwam.
De niet-monotone dosis-respons
In meerdere studies presteerden lagere doses beter dan hogere doses.
In de studie met aanhoudende symptomen werkte 0,5 mg, terwijl 1 en 2 mg geen significant voordeel boden.
Ook in de glutenprovocatiestudie was de respons niet eenvoudig lineair met de dosis.
Dat is een belangrijke beperking bij de interpretatie en vraagt mechanistische verklaring en replicatie. Een niet-monotone dosis-respons kan bij biologische systemen voorkomen en is op zichzelf geen bewijs tegen werkzaamheid, maar zij maakt een eenvoudige dosis-effectrelatie minder aannemelijk.
Wat betekent dit voor het meten van darmpermeabiliteit?
De studies zijn minstens even relevant voor de beoordeling van de test als voor de beoordeling van larazotide.
Wanneer een lactulose-mannitoltest in een gecontroleerde provocatiestudie onvoldoende reproduceerbaar is om het effect van gluten overtuigend te meten, moet grote voorzichtigheid worden gebruikt bij het interpreteren van kleine veranderingen bij één individuele patiënt.
Dat betekent niet dat intestinale permeabiliteit geen biologisch relevant verschijnsel is.
Het betekent dat een biologisch concept en de kwaliteit van de test waarmee men het probeert te meten twee verschillende vragen zijn.
Kernpunten
Larazotide werd daadwerkelijk in gerandomiseerde studies onderzocht bij coeliakie.
De gepoolde lactulose-mannitolratio verschilde niet significant van placebo, maar de betrouwbaarheid van die maat was onvoldoende.
De dosis van 0,5 mg verminderde in de grootste studie de symptomen ten opzichte van placebo.
Onder glutenprovocatie was ook de stijging van anti-tTG-IgA kleiner.
De niet-monotone dosis-respons is nog onvoldoende verklaard en vraagt voorzichtigheid bij de interpretatie.
Commerciële zonulinewaarden en individuele lactulose-mannitoltests mogen niet zonder meer worden beschouwd als nauwkeurige kwantitatieve maat van “leaky gut”.
Verwante artikelen
- Mitochondriale en immuunpeptiden: bij elamipretide verdween een vroeg signaal op dezelfde manier zodra er strenger en breder getoetst werd. Dat is de normale gang van zaken in geneesmiddelontwikkeling en precies de reden dat een kleine positieve studie weinig voorspelt.
- NSAIDs en de darmbarrière: de bredere context van medicatie en darmdoorlaatbaarheid.
- Bewijsniveaus van de gangbare peptiden: de plaatsing van larazotide tussen de overige peptiden.
Kernbronnen
- Scheffler Lucas et al. (2018). Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family. Frontiers in endocrinology. PMID 29459849.
- Hoilat Gilles Jadd et al. (2022). Larazotide acetate for treatment of celiac disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinics and research in hepatology and gastroenterology. PMID 34339872.
- Paterson B M et al. (2007). The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 17697209.
- Kelly C P et al. (2013). Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 23163616.
- Leffler Daniel A et al. (2012). A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. The American journal of gastroenterology. PMID 22825365.
- Leffler Daniel A et al. (2015). Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. PMID 25683116.