Onderdeel van het Peptiden-cluster van Health Cockpit, het praktijkmanagement-platform voor functioneel werkende therapeuten.
Larazotide en de darmbarrière: tight junctions, zonuline en meetproblematiek
Larazotide is binnen dit peptidecluster bijzonder omdat het specifiek werd ontwikkeld rond regulatie van de darmbarrière en vervolgens in meerdere gerandomiseerde studies bij coeliakie werd onderzocht.
De resultaten zijn gemengd. Symptomen en bepaalde immunologische uitkomsten verbeterden, terwijl het directe effect op darmpermeabiliteit met de gebruikte meetmethode niet betrouwbaar kon worden vastgesteld.
Wat is larazotide?
Larazotide, oorspronkelijk AT-1001 genoemd, is een kort peptide dat is afgeleid van onderzoek naar zonula-occludens-toxine van Vibrio cholerae.
Het middel is ontwikkeld als regulator van paracellulaire permeabiliteit, de doorgang tussen darmepitheelcellen via de tight junctions.
In de literatuur wordt het mechanisme vaak gekoppeld aan zonuline.
Daarbij is een belangrijke nuance nodig.
De identiteit van wat met commerciële “zonulinetesten” wordt gemeten is onderwerp van discussie. Een veelgebruikte commerciële ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay, een antistoftest) bleek niet de veronderstelde precursor van zonuline te detecteren, maar reageerde onder meer met properdine, een eiwit uit het complementsysteem (PMID 29459849).
Dat maakt commerciële zonulinewaarden problematisch als directe maat voor de functionele toestand van de darmbarrière.
Wat lieten de klinische studies zien?
In een proof-of-conceptstudie uit 2007 werd bij coeliakiepatiënten een glutenprovocatie uitgevoerd. De gemeten permeabiliteit nam in de placebogroep toe, terwijl die stijging onder larazotide niet werd gezien (PMID 17697209).
In een dosisstudie uit 2012 met 86 patiënten bleek de gebruikte lactulose-mannitoltest, een urinetest voor darmdoorlaatbaarheid, echter zo variabel dat zelfs het verwachte effect van de glutenprovocatie op de meting onvoldoende betrouwbaar kon worden vastgesteld. De klinische symptomen reageerden bij enkele lagere doses gunstiger (PMID 22825365).
Een gerandomiseerde glutenprovocatiestudie uit 2013 vond vervolgens een aanzienlijk kleinere stijging van anti-tTG-antistoffen, gericht tegen weefseltransglutaminase, onder larazotide dan onder placebo (PMID 23163616).
In 2015 volgde de grootste afzonderlijke studie, met 342 patiënten die ondanks een glutenvrij dieet klachten bleven houden (PMID 25683116).
De dosis van 0,5 mg verbeterde het primaire symptoom-eindpunt aantoonbaar tegenover placebo. Ook bepaalde exploratieve uitkomsten, waaronder het aantal symptomatische dagen, buikpijn, hoofdpijn en vermoeidheid, verbeterden.
De doseringen van 1 en 2 mg verschilden daarentegen niet aantoonbaar van placebo.
Een meta-analyse van vier gerandomiseerde studies met samen 626 patiënten vond geen aantoonbaar verschil in de gepoolde lactulose-mannitolratio (PMID 34339872).
Wat het uitgebleven permeabiliteitseffect zegt
Uit deze gegevens valt weinig te concluderen over de vraag of larazotide de darmbarrière beïnvloedt.
De moeilijkheid is dat de studies zelf problemen rapporteerden met de betrouwbaarheid van de permeabiliteitsmeting.
In één studie was de variabiliteit zo groot dat de test zelfs niet betrouwbaar registreerde dat een glutenprovocatie de permeabiliteit verhoogde, terwijl de klinische klachten duidelijk toenamen.
Wanneer een meetinstrument de bekende experimentele prikkel onvoldoende oppikt, zegt een nulresultaat voor het geneesmiddel weinig over de vraag of er een biologisch effect is.
Het correcte antwoord is daarom dat een effect van larazotide op de humane darmpermeabiliteit met deze gegevens niet overtuigend is aangetoond, maar evenmin betrouwbaar is uitgesloten.
Immunologische respons
In een glutenprovocatiestudie werden de anti-tTG-IgA-antistoffen in de placebogroep ongeveer negentien keer zo hoog als voor de provocatie.
Onder larazotide bleef die stijging steken op ongeveer zes keer de uitgangswaarde bij 1 mg, vier keer bij 4 mg en acht keer bij 8 mg.
Alle drie de doses bleven daarmee duidelijk onder de placebogroep. Vier tot acht keer de uitgangswaarde is tegelijk nog altijd een forse immuunreactie: het middel dempte het antwoord op gluten, het hield het niet tegen.
Dit is een objectieve immunologische uitkomst.
Het toont echter niet rechtstreeks dat het effect noodzakelijk via een verandering in darmpermeabiliteit tot stand kwam.
De dosis-respons van larazotide
In meerdere studies presteerden lagere doses beter dan hogere doses.
In de studie met aanhoudende symptomen werkte 0,5 mg, terwijl 1 en 2 mg geen aantoonbaar voordeel boden.
Ook in de glutenprovocatiestudie was de respons niet eenvoudig lineair met de dosis.
Dat is een belangrijke beperking bij de interpretatie en vraagt mechanistische verklaring en replicatie. Een niet-monotone dosis-respons kan bij biologische systemen voorkomen en is op zichzelf geen bewijs tegen werkzaamheid, maar zij maakt een eenvoudige dosis-effectrelatie minder aannemelijk.
Wat betekent dit voor het meten van darmpermeabiliteit?
De studies zijn minstens even relevant voor de beoordeling van de test als voor de beoordeling van larazotide.
Wanneer een lactulose-mannitoltest in een gecontroleerde provocatiestudie onvoldoende reproduceerbaar is om het effect van gluten overtuigend te meten, is grote voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van kleine veranderingen bij één individuele patiënt.
Intestinale permeabiliteit is een biologisch relevant verschijnsel. De kwaliteit van de test waarmee je het meet is een aparte vraag.
Kernpunten
Larazotide werd daadwerkelijk in gerandomiseerde studies onderzocht bij coeliakie.
De gepoolde lactulose-mannitolratio verschilde niet aantoonbaar van placebo, maar de betrouwbaarheid van die maat was onvoldoende.
De dosis van 0,5 mg verminderde in de grootste studie de symptomen ten opzichte van placebo.
Onder glutenprovocatie was ook de stijging van anti-tTG-IgA kleiner.
De niet-monotone dosis-respons is nog onvoldoende verklaard en vraagt voorzichtigheid bij de interpretatie.
Commerciële zonulinewaarden en individuele lactulose-mannitoltests mogen niet zonder meer worden beschouwd als nauwkeurige kwantitatieve maat van “leaky gut”.
Wat je hiermee doet
- Een zonulinegetal uit een commerciële test weegt weinig. De veelgebruikte test blijkt niet te meten wat de naam belooft. Heeft iemand er al een laten doen, herhaal hem dan niet en hang er geen protocol aan op.
- Hetzelfde geldt voor één losse lactulose-mannitoltest. In een gecontroleerde studie pikte die test zelfs het effect van een glutenprovocatie onvoldoende op. Een verschuiving bij één cliënt tussen twee metingen valt binnen de ruis van de test zelf.
- Volg de klachten in plaats van het permeabiliteitsgetal. In deze studies bewogen juist de klachtenlast en de antistoffen mee, terwijl de urinetest stil bleef staan. Dat is ook in de praktijk de bruikbaarste maat.
- Gebruikt iemand larazotide zelf, dan geldt hier dat meer niet beter is. In de grootste studie werkte de laagste dosis en deden de twee hogere doses niets. Dat is het omgekeerde van de intuïtie waarmee mensen zelf opschalen. Wat online onder die naam verkocht wordt is bovendien niet op samenstelling gecontroleerd; zie Peptiden in de praktijk.
- Een lekkende darm blijft een echt verschijnsel, alleen zonder betrouwbare meetlat. Die twee uit elkaar houden voorkomt zowel het overschatten van een testuitslag als het wegwuiven van de klacht erachter.
Verwante artikelen
- Mitochondriale en immuunpeptiden: bij elamipretide verdween een vroeg signaal op dezelfde manier zodra er strenger en breder getoetst werd. Dat is de normale gang van zaken in geneesmiddelontwikkeling en precies de reden dat een kleine positieve studie weinig voorspelt.
- NSAIDs en de darmbarrière: de bredere context van medicatie en darmdoorlaatbaarheid.
- Bewijsniveaus van de gangbare peptiden: de plaatsing van larazotide tussen de overige peptiden.
Kernbronnen
- Scheffler Lucas et al. (2018). Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family. Frontiers in endocrinology. PMID 29459849.
- Hoilat Gilles Jadd et al. (2022). Larazotide acetate for treatment of celiac disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinics and research in hepatology and gastroenterology. PMID 34339872.
- Paterson B M et al. (2007). The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 17697209.
- Kelly C P et al. (2013). Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Alimentary pharmacology & therapeutics. PMID 23163616.
- Leffler Daniel A et al. (2012). A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. The American journal of gastroenterology. PMID 22825365.
- Leffler Daniel A et al. (2015). Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. PMID 25683116.