Onderdeel van Health Cockpit, praktijkmanagement voor moderne gezondheidsondernemers. Ontdek het platform →

← Peptiden-overzicht

Health Cockpit Research

Onderdeel van het Peptiden-cluster van Health Cockpit, het praktijkmanagement-platform voor functioneel werkende therapeuten.

Mitochondriale en immuunpeptiden: MOTS-c, humanine, elamipretide, thymosine alfa‑1 en KPV

Deze groep bevat zeer verschillende moleculen. Ze worden hier samen besproken omdat ze één belangrijk principe illustreren: een overtuigend biologisch mechanisme is niet hetzelfde als bewezen klinische werkzaamheid.

Drie studies, oplopend in strengheid Elamipretide bij primaire mitochondriale myopathie. De eerste twee uitkomsten werden toch als signaal gelezen. Dosisstudie dosis-escalatie Eindpunt net gemist (p=0,053) wel een dosis-responsrelatie 64,5 meter tegenover 20,4 met placebo Wisselstudie crossover Eindpunt niet gehaald vermoeidheid wel beter basis voor de fase 3 Fase 3 218 patiënten, 24 weken Geen effect op geen van beide eindpunten 3,2 meter minder dan placebo, p=0,69 Het middel is niet afgeschreven In de vooraf vastgelegde subgroep met een afwijking in het celkern-DNA werd wel een signaal gezien. Dat is een hypothese, geen bewezen werkzaamheid.

MOTS-c en humanine

MOTS-c en humanine behoren tot de mitochondriaal afgeleide peptiden. Hun coderende sequenties bevinden zich in mitochondriaal DNA in plaats van uitsluitend in het nucleaire genoom.

Deze moleculen worden onderzocht als signalen waarmee mitochondriën metabole en stressgerelateerde informatie aan de rest van de cel kunnen doorgeven.

MOTS-c

In experimenteel onderzoek wordt MOTS-c in verband gebracht met metabole regulatie en inspanningsfysiologie.

Bij muizen verbeterde één dosis in een beschreven experiment de looptijd met ongeveer 12% en de afgelegde afstand met ongeveer 15% ten opzichte van onbehandelde dieren (PMID 35808870).

Bij mensen zijn associaties gevonden tussen natuurlijke MOTS-c-concentraties en verschillende fenotypes. Een hogere serumconcentratie correleerde bijvoorbeeld met meer kracht in het onderlichaam (PMID 37834399). Lagere waarden zijn beschreven bij obstructieve slaapapneu en bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom.

Dit zijn observationele gegevens.

Een hogere MOTS-c-spiegel bij sterkere of gezondere mensen kan zowel oorzaak als gevolg zijn van hun metabole toestand. Op basis van dergelijke associaties kan niet worden geconcludeerd dat toediening van MOTS-c bij mensen dezelfde gezondheidseffecten veroorzaakt.

Voor het oorspronkelijke MOTS-c-peptide werd in de literatuurzoekactie geen humane interventiestudie gevonden.

Humanine

Ook voor humanine bestaan associaties met veroudering en cognitieve functie.

Experimenteel onderzoek in dieren en andere modelsystemen ondersteunt een rol in stressrespons, apoptose en levensduurregulatie (PMID 30242290, PMID 32575074).

Bij mensen gaat het beschikbare bewijs echter voornamelijk over natuurlijke concentraties. Ook hier ontbreekt klinisch bewijs dat toediening van het peptide zelf gezondheid of cognitie verbetert.

Elamipretide

Elamipretide, ook bekend als SS-31, is geen mitochondriaal gecodeerd peptide. Het is een synthetisch molecuul dat zich op mitochondriën richt.

Het bindt aan cardiolipine, een fosfolipide in het binnenste mitochondriale membraan dat belangrijk is voor de structuur en functie van de ademhalingsketen.

Het moleculaire mechanisme is daardoor relatief goed uitgewerkt.

De cruciale vraag is echter of verbetering van deze mitochondriale processen ook klinisch merkbare verbetering veroorzaakt.

Van vroeg signaal naar fase 3

In een korte dosisstudie verbeterde de zesminutenloopafstand met 64,5 meter tegenover 20,4 meter met placebo. De directe groepsvergelijking miste net de gebruikelijke grens voor statistische significantie, p=0,053, terwijl een dosis-responsanalyse wel significant was, p=0,014 (PMID 29500292).

In een daaropvolgende crossoverstudie bedroeg het verschil op de zesminutenlooptest 19,8 meter, p=0,0833. Het primaire eindpunt werd dus opnieuw niet gehaald, hoewel bepaalde patiëntgerapporteerde vermoeidheidsuitkomsten verbeterden (PMID 32096613).

Daarna volgde MMPOWER-3, een dubbelblinde fase 3-studie met 218 patiënten gedurende 24 weken.

Op de zesminutenlooptest presteerde de elamipretidegroep gemiddeld 3,2 meter minder goed dan placebo, p=0,69. Op het primaire vermoeidheidseindpunt bedroeg het verschil 0,07 punt, p=0,37. Geen van beide primaire eindpunten werd gehaald (PMID 37268435).

Mogelijke genetische subgroep

In een vooraf gedefinieerde subgroep met bepaalde nucleaire DNA-afwijkingen werd wel een signaal van verbetering gezien, terwijl de grotere groep met primaire mitochondriale DNA-afwijkingen geen voordeel liet zien.

Die bevinding heeft geleid tot verder gericht onderzoek (PMID 39574155).

Dat betekent niet dat werkzaamheid voor deze subgroep al bewezen is. Een subgroepbevinding kan een rationele hypothese voor een volgende studie opleveren, maar moet prospectief worden bevestigd.

Thymosine alfa-1

Thymosine alfa-1 is een immuunmodulerend peptide dat in verschillende landen als geneesmiddel wordt gebruikt, maar geen centrale EMA-registratie heeft.

Het is onderzocht bij verschillende infectieuze en inflammatoire aandoeningen.

Fase 3 bij sepsis

De TESTS-studie includeerde 1106 volwassenen met sepsis in 22 centra en was dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd (PMID 39814420).

De 28-daagse sterfte bedroeg:

De hazard ratio bedroeg 0,99, met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,77 tot 1,27 en p=0,93.

Ook de secundaire uitkomsten verschilden niet overtuigend.

Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse suggereerde een mogelijk ongunstiger effect onder zestig jaar, hazard ratio 1,67, en een mogelijk gunstiger effect bij patiënten met diabetes, hazard ratio 0,58.

Dergelijke subgroepresultaten zijn hypothesevormend. Zij bewijzen noch schade in de ene groep, noch werkzaamheid in de andere.

Ze tonen wel waarom immuunmodulatie niet automatisch als neutraal of gunstig mag worden beschouwd.

Andere indicaties

Een meta-analyse bij ernstige acute pancreatitis rapporteerde gunstige immunologische en infectiegerelateerde uitkomsten.

Bij hepatitis B-gerelateerd acuut-op-chronisch leverfalen werd in een gerandomiseerde maar niet-geblindeerde studie met 120 patiënten een transplantatievrije 90-dagenoverleving van 75,0% gevonden tegenover 53,4% onder standaardzorg.

Wanneer overlijden en transplantatie met een competing-risk-analyse werden beoordeeld, bleef dit overlevingsverschil echter niet statistisch significant.

Het aantal nieuwe infecties bedroeg 32,1% tegenover 58,6%, p=0,005, en hepatische encefalopathie trad op bij 8,9% tegenover 24,1%, p=0,029.

Het beeld is dus indicatie-afhankelijk en niet samen te vatten als “thymosine alfa-1 werkt” of “werkt niet”.

KPV

KPV is het tripeptide Lys-Pro-Val en vormt een fragment van alfa-MSH.

In muizenmodellen van inflammatoire darmziekte werden ontstekingsremmende effecten gevonden (PMID 18092346).

Daarnaast wordt experimenteel gewerkt aan gerichte afgiftesystemen, onder meer met nanodeeltjes en hydrogels (PMID 28143741, PMID 34547895).

Humane werkzaamheidsstudies ontbreken.

KPV is daarom mechanistisch interessant, maar bevindt zich nog vóór het punt waarop klinische werkzaamheid kan worden beoordeeld.

Wat leert deze groep?

MOTS-c en humanine illustreren het verschil tussen een biomarker en een behandeling.

Elamipretide laat zien dat een gedetailleerd moleculair mechanisme en bemoedigende vroege studies geen garantie bieden voor succes in fase 3.

Thymosine alfa-1 laat zien dat hetzelfde middel afhankelijk van aandoening, patiëntengroep en uitkomst verschillende resultaten kan opleveren.

KPV bevindt zich nog vrijwel volledig in de preklinische fase.

Kernpunten

Humane MOTS-c- en humaninedata bestaan voornamelijk uit associaties met lichaamseigen concentraties, niet uit therapeutische toediening.

Elamipretide miste in fase 3 beide primaire eindpunten, ondanks een sterk mechanistisch dossier.

De mogelijke genetische subgroep bij elamipretide is een onderzoeksrichting, geen bewezen indicatie.

Thymosine alfa-1 verminderde de mortaliteit bij sepsis niet in een grote fase 3-studie.

KPV heeft interessant preklinisch onderzoek bij inflammatoire darmziekte, maar geen vastgesteld klinisch effect bij mensen.

Verwante artikelen

Kernbronnen

Health Cockpit

Wil je dit toepassen in je eigen praktijk?

Health Cockpit is alles-in-één praktijkmanagement voor moderne gezondheidsondernemers. Bij elk patiëntdossier krijg je dezelfde research-kennis die op deze site staat direct in context bij je labwaardes, DNA-analyse en interventies. Geen aparte tabbladen, geen losse documenten.

Bekijk Health Cockpit →