← Peptiden-overzicht

Mitochondriale en immuunpeptiden: MOTS-c, humanine, elamipretide, thymosine alfa‑1 en KPV

Deze groep bevat zeer verschillende moleculen. Ze worden hier samen besproken omdat ze één belangrijk principe illustreren: een overtuigend biologisch mechanisme is niet hetzelfde als bewezen klinische werkzaamheid.

MOTS-c en humanine

MOTS-c en humanine behoren tot de mitochondriaal afgeleide peptiden. De naam zegt waar het peptide vandaan komt (de letters MOTS wijzen naar het stukje mitochondriaal erfelijk materiaal waarvan het wordt afgelezen). Hun coderende sequenties bevinden zich dus in mitochondriaal DNA in plaats van uitsluitend in het genoom van de celkern.

Deze moleculen worden onderzocht als signalen waarmee mitochondriën metabole en stressgerelateerde informatie aan de rest van de cel kunnen doorgeven.

MOTS-c

In experimenteel onderzoek wordt MOTS-c in verband gebracht met metabole regulatie en inspanningsfysiologie.

Bij muizen verbeterde één dosis in een beschreven experiment de looptijd met ongeveer 12% en de afgelegde afstand met ongeveer 15% ten opzichte van onbehandelde dieren (PMID 35808870).

Bij mensen zijn associaties gevonden tussen natuurlijke MOTS-c-concentraties en verschillende fenotypes. Een hogere serumconcentratie correleerde bijvoorbeeld met meer kracht in het onderlichaam (PMID 37834399). Lagere waarden zijn beschreven bij obstructieve slaapapneu en bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom.

Dit zijn observationele gegevens.

Een hogere MOTS-c-spiegel bij sterkere of gezondere mensen kan zowel oorzaak als gevolg zijn van hun metabole toestand. Op basis van dergelijke associaties kan niet worden geconcludeerd dat toediening van MOTS-c bij mensen dezelfde gezondheidseffecten veroorzaakt.

Voor het oorspronkelijke MOTS-c-peptide werd in de literatuurzoekactie geen humane interventiestudie gevonden.

Humanine

Ook voor humanine bestaan associaties met veroudering en cognitieve functie.

Experimenteel onderzoek in dieren en andere modelsystemen ondersteunt een rol in stressrespons, apoptose (geprogrammeerde celdood) en levensduurregulatie (PMID 30242290, PMID 32575074).

Bij mensen gaat het beschikbare bewijs echter voornamelijk over natuurlijke concentraties. Ook hier ontbreekt klinisch bewijs dat toediening van het peptide zelf gezondheid of cognitie verbetert.

Elamipretide

Elamipretide, ook bekend als SS-31, is een in het laboratorium ontworpen molecuul dat zich op de mitochondriën richt. Anders dan MOTS-c en humanine komt het dus uit de farmacie in plaats van uit het mitochondriale DNA.

Het bindt aan cardiolipine, een fosfolipide in het binnenste mitochondriale membraan dat belangrijk is voor de structuur en functie van de ademhalingsketen.

Het moleculaire mechanisme is daardoor relatief goed uitgewerkt.

De cruciale vraag is echter of verbetering van deze mitochondriale processen ook klinisch merkbare verbetering veroorzaakt.

Van vroeg signaal naar fase 3

In een korte dosisstudie verbeterde de zesminutenloopafstand in de hoogste dosisgroep met 64,5 meter, tegenover 20,4 meter met placebo. Bij de rechtstreekse vergelijking van de twee groepen bleef toeval als verklaring net overeind. Bij de analyse over de oplopende doses heen lukte dat niet meer: hoe hoger de dosis, hoe verder de deelnemers liepen (PMID 29500292).

In een daaropvolgende crossoverstudie liep de elamipretidegroep gemiddeld 19,8 meter verder. De onderzoekers noemden dat een klinisch betekenisvol verschil, maar het bleef te onzeker om het primaire eindpunt te halen: toeval was niet uit te sluiten. Bepaalde patiëntgerapporteerde vermoeidheidsuitkomsten verbeterden wel (PMID 32096613).

Daarna volgde MMPOWER-3, een dubbelblinde fase 3-studie met 218 patiënten gedurende 24 weken.

Op de zesminutenlooptest liep de elamipretidegroep gemiddeld 3,2 meter minder ver dan placebo: een paar stappen, en dan nog de verkeerde kant op. Op de vermoeidheidsvragenlijst die het tweede hoofdeindpunt vormde scheelde het 0,07 punt, een verschil dat op geen enkele vragenlijst voelbaar is. Beide primaire eindpunten bleven daarmee onbehaald (PMID 37268435).

Mogelijke genetische subgroep

In een vooraf gedefinieerde subgroep met bepaalde afwijkingen in het DNA van de celkern werd wel een signaal van verbetering gezien, terwijl de grotere groep met primaire mitochondriale DNA-afwijkingen geen voordeel liet zien.

Die bevinding heeft geleid tot verder gericht onderzoek (PMID 39574155).

Werkzaamheid voor die subgroep is daarmee nog onbewezen. Een subgroepbevinding kan een rationele hypothese voor een volgende studie opleveren, maar moet prospectief worden bevestigd.

Thymosine alfa-1

Thymosine alfa-1 is een immuunmodulerend peptide dat in verschillende landen als geneesmiddel wordt gebruikt, maar geen centrale EMA-registratie heeft.

Het is onderzocht bij verschillende infectieuze en inflammatoire aandoeningen.

Fase 3 bij sepsis

De studie Thymosin alpha 1 for Sepsis (TESTS) includeerde 1106 volwassenen met sepsis in 22 centra en was dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd (PMID 39814420).

De 28-daagse sterfte bedroeg:

• 23,4% met thymosine alfa-1;
• 24,1% met placebo.

De sterfte was in beide groepen vrijwel gelijk. Een gunstig effect op het primaire eindpunt werd dus niet aangetoond, en de studie was ook te klein om een ongunstig effect uit te sluiten.

Ook de secundaire uitkomsten verschilden niet overtuigend.

Een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse suggereerde een mogelijk ongunstiger effect onder zestig jaar en een mogelijk gunstiger effect bij patiënten met diabetes. Het gaat om een subgroepanalyse, dus dit is een signaal en geen bevinding.

Dergelijke subgroepresultaten zijn hypothesevormend. Zij bewijzen noch schade in de ene groep, noch werkzaamheid in de andere.

Ze tonen wel waarom immuunmodulatie niet automatisch als neutraal of gunstig mag worden beschouwd.

Andere indicaties

Een meta-analyse bij ernstige acute pancreatitis rapporteerde gunstige immunologische en infectiegerelateerde uitkomsten.

Bij hepatitis B-gerelateerd acuut-op-chronisch leverfalen werd in een gerandomiseerde maar niet-geblindeerde studie met 120 patiënten een transplantatievrije 90-dagenoverleving van 75,0% gevonden tegenover 53,4% onder standaardzorg.

Wanneer overlijden en transplantatie met een competing-risk-analyse werden beoordeeld, dus als uitkomsten die elkaar uitsluiten, was dit overlevingsverschil echter niet langer aantoonbaar.

Het aantal nieuwe infecties bedroeg 32,1% tegenover 58,6%, en hepatische encefalopathie trad op bij 8,9% tegenover 24,1%. Beide verschillen waren duidelijk aantoonbaar.

Het beeld is dus indicatie-afhankelijk en niet samen te vatten als “thymosine alfa-1 werkt” of “werkt niet”.

KPV

Het tripeptide lysine-proline-valine (KPV) is een fragment van alfa-MSH, het melanocyt-stimulerend hormoon.

In muizenmodellen van inflammatoire darmziekte werden ontstekingsremmende effecten gevonden (PMID 18092346).

Daarnaast wordt experimenteel gewerkt aan gerichte afgiftesystemen, onder meer met nanodeeltjes en hydrogels (PMID 28143741, PMID 34547895).

Humane werkzaamheidsstudies ontbreken.

KPV is daarom mechanistisch interessant, maar bevindt zich nog vóór het punt waarop klinische werkzaamheid kan worden beoordeeld.

Wat leert deze groep?

MOTS-c en humanine illustreren het verschil tussen een biomarker en een behandeling.

Elamipretide laat zien dat een gedetailleerd moleculair mechanisme en bemoedigende vroege studies geen garantie bieden voor succes in fase 3.

Thymosine alfa-1 laat zien dat hetzelfde middel afhankelijk van aandoening, patiëntengroep en uitkomst verschillende resultaten kan opleveren.

KPV bevindt zich nog vrijwel volledig in de preklinische fase.

Kernpunten

Humane MOTS-c- en humaninedata bestaan voornamelijk uit associaties met lichaamseigen concentraties, niet uit therapeutische toediening.

Elamipretide miste in fase 3 beide primaire eindpunten, ondanks een sterk mechanistisch dossier.

De mogelijke genetische subgroep bij elamipretide is een onderzoeksrichting, geen bewezen indicatie.

Thymosine alfa-1 verminderde de mortaliteit bij sepsis niet in een grote fase 3-studie.

KPV heeft interessant preklinisch onderzoek bij inflammatoire darmziekte, maar geen vastgesteld klinisch effect bij mensen.

Wat je hiermee doet

• Een MOTS-c-waarde in het bloed is een spiegel, geen knop. Wie een hoge waarde heeft, is gemiddeld fitter. Dat is iets anders dan dat de waarde iemand fitter maakt. Humane studies waarin MOTS-c of humanine werd toegediend zijn in de literatuurzoekactie niet gevonden, dus wie het koopt, koopt een dierproef.
• Elamipretide is het tegenvoorbeeld dat je kan gebruiken in het gesprek. Een sterk uitgewerkt mechanisme, twee bemoedigende kleine studies, en daarna een grote studie waarin er niets van overbleef. Dat verhaal maakt concreet waarom “het mechanisme klopt” op zichzelf geen reden is om iets te starten.
• Immuunmodulatie is niet vanzelf gunstig. Bij thymosine alfa-1 dook in de sepsisstudie juist bij de jongere patiënten een mogelijk ongunstig signaal op. Wie een middel gebruikt om het immuunsysteem “te ondersteunen”, gebruikt iets waarvan de richting per situatie verschilt.
• Gebruikt iemand een van deze middelen al, leg dan vast wat, hoeveel en sinds wanneer. Bij thymosine alfa-1 hangt het beeld volledig af van de aandoening, dus de omstandigheden waarin iemand het neemt wegen zwaarder dan het middel zelf. Signaleer klachten die erbij passen en laat de combinatie met de lopende behandeling bij de arts nakijken.
• Voor KPV ligt er nog geen menselijk bewijs. Er is muizenwerk bij darmontsteking en er wordt gewerkt aan afgiftesystemen, meer niet. Voor de cliënt die het al slikt betekent dat: er bestaat geen dosering, geen veiligheidsvenster en geen verwachtingswaarde om op terug te vallen, dus alles wat de verkoper belooft komt ergens anders vandaan dan uit onderzoek.

Verwante artikelen

• Larazotide en de darmbarrière: het darmbarrière-thema waar KPV op aansluit, en hetzelfde verloop van een vroeg signaal dat bij strenger toetsen verdwijnt.
• Bewijsniveaus van de gangbare peptiden: de plaatsing van deze vijf middelen tussen de overige peptiden.
• Peptiden als geneesmiddelklasse: de biochemische achtergrond, inclusief de familie van pro-opiomelanocortine (POMC) waar KPV uit komt.

Kernbronnen

• Cobb Laura J et al. (2016). Naturally occurring mitochondrial-derived peptides are age-dependent regulators of apoptosis, insulin sensitivity, and inflammatory markers. Aging. PMID 27070352.
• Hyatt Jon-Philippe K (2022). MOTS-c increases in skeletal muscle following long-term physical activity and improves acute exercise performance after a single dose. Physiological reports. PMID 35808870.
• Domin Remigiusz et al. (2023). MOTS-c Serum Concentration Positively Correlates with Lower-Body Muscle Strength and Is Not Related to Maximal Oxygen Uptake-A Preliminary Study. International journal of molecular sciences. PMID 37834399.
• Yen Kelvin et al. (2018). Humanin Prevents Age-Related Cognitive Decline in Mice and is Associated with Improved Cognitive Age in Humans. Scientific reports. PMID 30242290.
• Yen Kelvin et al. (2020). The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan. Aging. PMID 32575074.
• Karaa Amel et al. (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. PMID 29500292.
• Karaa Amel et al. (2020). A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle. PMID 32096613.
• Karaa Amel et al. (2023). Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial. Neurology. PMID 37268435.
• Karaa Amel et al. (2024). Genotype-specific effects of elamipretide in patients with primary mitochondrial myopathy: a post hoc analysis of the MMPOWER-3 trial. Orphanet journal of rare diseases. PMID 39574155.
• Wu Jianfeng et al. (2025). The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ (Clinical research ed.). PMID 39814420.
• Chen Jun-Feng et al. (2022). Safety and efficacy of Thymosin α1 in the treatment of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial. Hepatology international. PMID 35616850.
• Kannengiesser Klaus et al. (2008). Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel diseases. PMID 18092346.
• Luo Zhuoding et al. (2025). Reduced serum levels of mitochondria-derived peptide MOTS-c in patients with obstructive sleep apnea. Sleep and biological rhythms. PMID 40538389.
• Kutuk Irem Sonmezoglu et al. (2026). Reduced serum and skeletal muscle MOTS c levels in women with polycystic ovary syndrome are associated with mitochondrial dysfunction. Scientific reports. PMID 41680431.
• Tian Yong et al. (2025). Thymosin alpha 1 alleviates inflammation and prevents infection in patients with severe acute pancreatitis through immune regulation: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in immunology. PMID 40599771.
• Li Zhi-Hui et al. (2026). Thymosin α1 improves the outcomes of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure by restoring immune balance. Immunopharmacology and immunotoxicology. PMID 41887933.
• Xiao Bo et al. (2017). Orally Targeted Delivery of Tripeptide KPV via Hyaluronic Acid-Functionalized Nanoparticles Efficiently Alleviates Ulcerative Colitis. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. PMID 28143741.
• Sun Jie et al. (2021). Self-Cross-Linked Hydrogel of Cysteamine-Grafted γ-Polyglutamic Acid Stabilized Tripeptide KPV for Alleviating TNBS-Induced Ulcerative Colitis in Rats. ACS biomaterials science & engineering. PMID 34547895.