← Peptiden-overzicht

Semax en Selank: werkingsmechanisme en klinisch bewijs

Semax en Selank zijn korte synthetische peptiden uit de Russische farmacologische traditie. Beide worden intranasaal toegediend en zijn in Rusland als geneesmiddel gebruikt, terwijl ze in West-Europa geen reguliere geneesmiddelenregistratie hebben.

Semax wordt vooral in verband gebracht met neurologische indicaties. Selank wordt toegepast bij angstgerelateerde klachten.

Voor beide geldt een belangrijke methodologische beperking: een groot deel van zowel het preklinische als het klinische onderzoek komt uit hetzelfde wetenschappelijke netwerk dat betrokken was bij de ontwikkeling van deze moleculen. Onafhankelijke replicatie is beperkt.

Bouw en herkomst

Semax is gebaseerd op ACTH(4-7), de aminozuren 4 tot en met 7 van het bijnierschorshormoon ACTH (adrenocorticotroop hormoon), waaraan Pro-Gly-Pro is toegevoegd.

Het geselecteerde ACTH-fragment is korter dan het volledige hormoon en mag daarom niet als farmacologisch equivalent van ACTH worden beschouwd. In de voor dit dossier gevonden literatuur ontbreekt een overtuigende humane cortisolstudie die uitmaakt hoeveel endocriene ACTH-activiteit dat fragment nog heeft.

Selank bevat een sequentie die is afgeleid van tuftsine, een tetrapeptide uit immunoglobuline G, eveneens gekoppeld aan Pro-Gly-Pro.

Tuftsine heeft immunologische functies, waardoor bij Selank vanaf het moleculaire ontwerp al een verbinding bestaat tussen immuunbiologie en neuronale effecten.

Remming van enkefalineafbraak

Een van de duidelijkste experimentele bevindingen is dat Semax en Selank in menselijk serum enzymen kunnen remmen die enkefalines afbreken.

De concentratie waarbij het enzym voor de helft geremd wordt bedroeg in het beschreven experiment ongeveer 10 micromolair voor Semax en 20 micromolair voor Selank, tegenover 10 millimolair voor de gebruikte referentieremmer puromycine (PMID 11443939). Semax had daar dus ongeveer duizend keer minder van nodig dan de referentiestof, Selank ongeveer vijfhonderd keer minder.

Dat toont sterke activiteit in het experimentele testsysteem.

Het betekent echter niet automatisch dat na intranasale toediening bij mensen dezelfde concentraties in het relevante weefsel worden bereikt. Een in-vitroconcentratie is geen humane effectieve dosis.

In één klinische studie bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis en neurasthenie werd daarnaast een verkorte halfwaardetijd van leu-enkefaline gevonden. Tijdens behandeling met Selank verschoof deze richting de waarde van gezonde controles (PMID 18454096).

Semax en genexpressie na cerebrale ischemie

Semax wordt vaak als nootropicum beschreven, maar een belangrijk deel van het experimentele werk gaat over hersenweefsel na ischemische schade.

Bij ratten werd de middelste hersenslagader afgesloten en daarna de activiteit van alle genen tegelijk gemeten, een genoombrede transcriptieanalyse. Na 24 uur behoorde meer dan de helft van de genen waarvan de activiteit veranderd was tot immuungerelateerde processen (PMID 24661604).

Immunoglobulinen en chemokinen behoorden tot de opvallendste groepen.

Daarnaast veranderde de expressie van genen die betrokken zijn bij vaatontwikkeling, migratie van gladde spiercellen, bloedcelaanmaak en de vorming van nieuwe bloedvaten.

Een vervolgstudie vond dat Semax de door ischemie veroorzaakte stijging van verschillende ontstekingsboodschappers, waaronder interleukine-1 en interleukine-6, verminderde (PMID 34097675).

Binnen dit ischemische diermodel is de rol van immuun- en vaatmodulator daarom minstens even sterk onderbouwd als die van nootropicum.

Dat mag niet worden vertaald naar de algemene uitspraak dat Semax bij mensen een ontstekingsremmend geneesmiddel is. Het betreft voornamelijk experimentele ischemische modellen.

BDNF en neurotrofines

In rattenonderzoek is aangetoond dat Semax de expressie van BDNF, een groeifactor voor zenuwcellen, en van de BDNF-receptor TrkB kan beïnvloeden (PMID 16996037, PMID 17353092).

De resultaten wijzen in verschillende richtingen. Een andere studie vond afhankelijk van tijdstip en hersengebied verschillende effecten, waaronder een vroege afname van BDNF-expressie in de hippocampus.

Ook het Pro-Gly-Pro-gedeelte heeft zelf biologische activiteit. Zowel volledig Semax als afzonderlijk Pro-Gly-Pro beïnvloedde in een ischemisch model de transcriptie van neurotrofines en receptoren. Semax vertoonde daarbij meer selectiviteit voor beschadigd weefsel (PMID 19633950).

Wat is bij mensen onderzocht?

Bij 110 patiënten na een herseninfarct werd Semax geassocieerd met hogere plasmatische BDNF-waarden en snellere functionele verbetering. De studie was echter niet gerandomiseerd en had geen placebogroep (PMID 29798983).

Een oudere studie vergeleek dertig met Semax behandelde patiënten met tachtig controles in de acute fase van een beroerte (PMID 11517472). Ook deze onderzoeksopzet voldoet niet aan de methodologische standaard van een moderne placebogecontroleerde werkzaamheidsstudie.

Voor Selank zijn vergelijkingen gepubliceerd met benzodiazepines.

Een onderzoek bij 62 patiënten met angststoornissen en neurasthenie rapporteerde een vergelijkbaar anxiolytisch effect als medazepam, naast een effect op vermoeidheid (PMID 18454096).

Een tweede onderzoek bij zestig patiënten vergeleek Selank met fenazepam en rapporteerde dat het anxiolytische effect na de behandeling nog enige tijd aanhield (PMID 25176261).

Doordat een placebogroep ontbreekt, kan uit deze studies niet worden afgeleid welk deel van de verbetering specifiek door Selank werd veroorzaakt.

Drie veelherhaalde claims en hun onderbouwing

De claim dat Selank de gevoeligheid van de GABA-A-receptor verhoogt zonder rechtstreeks aan die receptor te binden, wordt vaak herhaald. GABA staat voor gamma-aminoboterzuur, de belangrijkste remmende boodschapperstof in de hersenen. In de literatuurzoekactie waarop het oorspronkelijke artikel gebaseerd is, werd de primaire studie waarop deze specifieke claim zou moeten berusten niet geïdentificeerd.

Voor verhoging van BDNF door Selank bestaat eveneens veel minder directe onderbouwing dan voor Semax.

Ook de veelgehoorde stelling dat Semax specifiek dopamine in het striatum en de prefrontale cortex verhoogt, bleek in de doorzochte literatuur niet rechtstreeks te kunnen worden onderbouwd.

Dergelijke mechanismen moeten daarom niet als vaststaande humane farmacologie worden gepresenteerd.

Hoe sterk is het bewijs als geheel?

De experimentele literatuur is biologisch interessant en bevat consistente signalen op het gebied van neurotrofines, immuunsignalering, vasculaire processen en enkefalinemetabolisme.

De klinische bewijskracht blijft echter beperkt door kleine onderzoekspopulaties, het ontbreken van placebo in verschillende onderzoeken en het gebrek aan onafhankelijke replicatie.

Kernpunten

Semax en Selank remmen in vitro de afbraak van enkefalines in menselijk serum.

Semax beïnvloedt in ischemische diermodellen vooral immuun-, vaat- en neurotrofinegerelateerde processen.

Direct onderzoek ondersteunt een effect van Semax op BDNF en TrkB, maar de richting is afhankelijk van model, hersengebied en tijdstip.

Voor verschillende veelgenoemde claims over Selank en GABA, Selank en BDNF en Semax en dopamine is de primaire onderbouwing veel zwakker dan populaire beschrijvingen suggereren.

Het humane onderzoek is interessant, maar methodologisch onvoldoende om dezelfde zekerheid te bieden als moderne gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studies.

Wat je hiermee doet

• Vraag ernaar bij wie zelf nootropica of angstmiddelen bestelt. Semax en Selank komen als neusspray of poeder uit buitenlandse webshops, en wie ze gebruikt ziet ze zelf vaak niet als medicatie. In de anamnese horen ze dat wel te zijn.
• Het bewijs bestaat, alleen zonder placebogroep. Selank werd vergeleken met benzodiazepines en Semax werd gevolgd bij patiënten na een herseninfarct, steeds zonder loting en zonder placebo. Een verbetering onder deze middelen kan dus net zo goed uit het natuurlijke beloop of uit de verwachting komen. Omgekeerd is daarmee ook niets weerlegd: de vraag is gewoon nooit fatsoenlijk gesteld.
• Gebruikt iemand het al, kijk dan wat ernaast staat. Selank wordt genomen voor angst en Semax na neurologische schade, precies de twee domeinen waarin ook voorgeschreven medicatie loopt. Combinaties met benzodiazepines, antidepressiva of medicatie na een beroerte zijn in geen van deze studies onderzocht. Breng dat op tafel en laat de combinatie bij de arts nakijken.
• Laat de populaire mechanismen los in het gesprek. Meer GABA-gevoeligheid door Selank, meer dopamine in de prefrontale cortex door Semax: die twee verhalen circuleren breed en hebben in de doorzochte literatuur geen primaire bron. Wie het middel om dat verhaal koopt, koopt een verhaal.
• Adviseren om te stoppen mag, adviseren om te starten niet. Zie Peptiden in de praktijk voor wat binnen de eigen beroepsbevoegdheid valt, en voor de antidopingcontrole bij sporters.

Verwante artikelen

• Peptiden als geneesmiddelklasse: het ontwerpprincipe waarvan Semax en Selank de uitwerking zijn.
• Peptide-bioregulatoren: dezelfde vraag naar onafhankelijke replicatie, bij een Russische school met veel grotere claims.
• Bewijsniveaus van de gangbare peptiden: de plaatsing van beide middelen tussen de overige peptiden.

Kernbronnen

• Kost N V et al. (2001). [Semax and selank inhibit the enkephalin-degrading enzymes from human serum]. Bioorganicheskaia khimiia. PMID 11443939.
• Medvedeva Ekaterina V et al. (2014). The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC genomics. PMID 24661604.
• Dergunova L V et al. (2021). [The Peptide Drug ACTH(4-7)PGP (Semax) Suppresses mRNA Transcripts Encoding Proinflammatory Mediators Induced by Reversible Ischemia of the Rat Brain]. Molekuliarnaia biologiia. PMID 34097675.
• Dolotov Oleg V et al. (2006). Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain research. PMID 16996037.
• Dmitrieva Veronika G et al. (2010). Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cellular and molecular neurobiology. PMID 19633950.
• Agapova T Y et al. (2007). Neurotrophin gene expression in rat brain under the action of Semax, an analogue of ACTH 4-10. Neuroscience letters. PMID 17353092.
• Gusev E I et al. (2018). [The efficacy of semax in the tretament [sic] of patients at different stages of ischemic stroke]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. PMID 29798983.
• Zozulia A A et al. (2008). [Efficacy and possible mechanisms of action of a new peptide anxiolytic selank in the therapy of generalized anxiety disorders and neurasthenia]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. PMID 18454096.
• Medvedev V E et al. (2014). [A comparison of the anxiolytic effect and tolerability of selank and phenazepam in the treatment of anxiety disorders]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. PMID 25176261.
• Shadrina Maria et al. (2010). Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action. Journal of molecular neuroscience : MN. PMID 19662538.
• Gusev E I et al. (1997). [Effectiveness of semax in acute period of hemispheric ischemic stroke (a clinical and electrophysiological study)]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. PMID 11517472.
• Vilenskiĭ D A et al. (2007). [Effects of chronic Semax administration on exploratory activity and emotional reaction in white rats]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova. PMID 17850024.